REGorafenibe vs Tamoxifeno em Pacientes com Carcinoma OVARiano Sensível à Platina e Progressão Biológica Isolada (REGOVAR)

• Após a cirurgia, a maioria dos pacientes com carcinoma avançado de ovário/peritônio primitivo/falópio recebeu como tratamento de primeira linha, carboplatina mais paclitaxel mais ou menos bevacizumabe por 6 ciclos seguido de vigilância ou terapia de manutenção com bevacizumabe por até um ano (GOG (Burger et al.) , ICON7 (Perren et al.), Diretrizes nacionais francesas Saint Paul de Vence (www.arcagy.org)).
• Esta abordagem multimodal atinge respostas clínicas em cerca de 70% dos pacientes, embora a maioria das mulheres eventualmente recaia e morra devido à progressão da doença. O primeiro sinal de recaída pode ser um aumento progressivo de CA-125 (Tuxen et al.).
• A recorrência bioquímica do câncer de ovário epitelial (EOC) é definida como elevação de CA-125 acima dos valores normais sem evidência clínica de doença e pode anteceder a doença clínica em aproximadamente 3-6 meses (Tuxen et al.). Mesmo que a elevação de CA-125 seja um prenúncio de recaída de EOC, a questão permanece se a intervenção terapêutica precoce pode se traduzir em prolongar a duração da sobrevida.
• Há alguns anos, Rustin relatou de pacientes com câncer de ovário em vigilância após tratamento de primeira linha com CA-125 elevado isolado (sem critérios RECIST/sintomas) que não havia benefício em iniciar uma nova quimioterapia em comparação com a vigilância (Rustin et al. Lancet 2010; Rustin e outros. Ann Oncol 2011).
• Para pacientes em uso de bevacizumabe na fase de manutenção no momento da elevação do CA-125 sem RECIST ou progressão dos sintomas, os dados são escassos. No estudo GOG0218, o CA-125 elevado não atendeu totalmente à progressão dos critérios RECIST. Este estudo relatou que a PFS mediana é mais longa em pacientes com bevacizumabe contínuo (14,1 meses), em comparação com pacientes sob placebo (10,3 meses), usando os critérios CA-125 e RECIST, apoiando a hipótese de que um tratamento de manutenção com um agente antiangiogênico permite retardando a progressão da doença (Burger et al. N. Engl. J. Med. 2011). Em uma análise de sobrevida livre de progressão na qual os dados de pacientes com níveis aumentados de CA-125 foram censurados, a sobrevida livre de progressão mediana foi de 12,0 meses no grupo controle, mas de 18,0 meses no grupo bevacizumabe total (taxa de risco, 0,645; P<0,001). A relação de CA-125 com doença progressiva (DP) pode ser alterada em pacientes tratados com bevacizumabe (BV). No estudo Ocean, o CA-125 elevado foi associado à progressão futura para a maioria dos pacientes sob bevacizumabe (HR 0,48) na população sensível à platina (Aghajanian et al.).
• As recomendações internacionais atuais são para continuar a mesma estratégia (vigilância ou manutenção com bevacizumabe) até RECIST ou progressão sintomática, independentemente do nível de CA-125.
• No entanto, alguns podem argumentar que uma atitude de espera é considerada inaceitável devido à ansiedade do paciente com o aumento do CA-125, obrigando uma proporção significativa de médicos a propor uma intervenção terapêutica, devido à proximidade da progressão da doença.
• O tamoxifeno é uma opção endócrina de tratamento alternativo em pacientes com aumento de CA-125. Hurteau et ai. estudos apoiaram o uso de tamoxifeno mostrando uma taxa de resposta de 17% na doença recorrente mensurável, taxa de resposta de 13% na doença resistente à platina, doença estável observada em 38% dos pacientes com duração média de 3 meses (Hatch, et al).
• O uso do tratamento com tamoxifeno como um braço de controle para o CA-125 isolado é, portanto, justificado com base em um perfil de toxicidade favorável em comparação com os agentes citotóxicos disponíveis e na falta de interferência com intervenções subsequentes além da documentação da progressão clínica (Marckman, et al). Como os pacientes até hoje não têm benefício em introduzir um novo regime de quimioterapia para CA-125 elevado isolado (Rustin et al 2010), explorar um novo agente antiangiogênico pode ser clinicamente relevante. Os agentes que inibem a angiogênese e a invasão tumoral foram considerados candidatos ideais para o braço experimental, devido ao seu potencial de prolongar a duração da sobrevida livre de doença, ao mesmo tempo em que exibem um perfil de toxicidade mais favorável do que os medicamentos citotóxicos.
• O pazopanibe e outros inibidores multiquinase, como cediranibe e nintenanibe, relataram atividade na recidiva do câncer de ovário (população sensível ou resistente) usados ​​isoladamente em vários estudos de fase II (Matulonis et al., Ledermann et al. e Friedlander et al.).
• Regorafenibe é um novo inibidor oral de multiquinase. Inibe quinases envolvidas na angiogênese (VEGFR 1-3, TIE 2), sinalização no microambiente tumoral (PDGFR-β, FGFR) e oncogênese (KIT, RET e BRAF). A inibição do crescimento tumoral e a formação de metástases foram demonstradas in vivo. A atividade tumoral foi relatada em uma variedade de tipos de tumor. O regorafenibe foi aprovado na Europa para o tratamento de câncer colorretal metastático em pacientes previamente tratados ou que não são considerados candidatos às terapias disponíveis. Um pedido de GIST progredindo após imatinibe e sunitinibe obteve o AMM na Europa. A dose recomendada é de 160 mg uma vez ao dia durante 3 semanas, seguida de 1 semana sem terapia.

O objetivo desta fase II randomizada é avaliar o benefício de regorafenibe para pacientes ovarianas que relataram um nível elevado de CA-125 confirmado sob vigilância ou bevacizumabe, em comparação com tamoxifeno.