REGorafenib vs Tamoxifen hos patienter med platinakänsligt ovariekarcinom och isolerad biologisk progression (REGOVAR)

• Efter operationen fick de flesta patienter med avancerad äggstockscancer/primitiv peritoneal/äggledare som förstahandsbehandling, karboplatin plus paklitaxel plus eller minus bevacizumab i 6 cykler följt av övervakning eller bevacizumab underhållsbehandling upp till ett år (GOG (Burger et al.) , ICON7 (Perren et al.), franska nationella riktlinjer Saint Paul de Vence (www.arcagy.org)).
• Denna multimodalitetsmetod uppnår kliniska svar hos cirka 70 % av patienterna, även om en majoritet av kvinnorna så småningom får återfall och dör av sjukdomsprogression. Det första tecknet på återfall kan vara en progressivt stigande CA-125 (Tuxen et al.).
• Biokemiskt återfall av epitelial ovariecancer (EOC) definieras som CA-125-höjning över normala värden utan kliniska tecken på sjukdom, och kan föregå klinisk sjukdom med cirka 3-6 månader (Tuxen et al.). Även om CA-125-höjning är ett förebud om EOC-återfall, kvarstår frågan om tidig terapeutisk intervention kan leda till att förlänga överlevnadens varaktighet.
• För några år sedan rapporterade Rustin från äggstockscancerpatienter under övervakning efter första linjens behandling med isolerad förhöjd CA-125 (utan RECIST/symptomkriterier) att det inte fanns någon fördel med att påbörja en ny kemoterapi jämfört med övervakning (Rustin et al. Lancet 2010; Rustin et al. Ann Oncol 2011).
• För patienter under bevacizumab i underhållsfas vid tidpunkten för CA-125-höjningen utan RECIST eller symtomprogression, är data skrämmande. I GOG0218-studien överensstämde förhöjd CA-125 inte helt med RECIST-kriteriernas progression. Denna studie rapporterade att median-PFS är längre hos patienter med kontinuerlig bevacizumab (14,1 månader), jämfört med patienter under placebo (10,3 månader), med användning av CA-125 & RECIST-kriterier, vilket stöder hypotesen att en underhållsbehandling med ett anti-angiogent medel tillåter fördröja sjukdomsprogression (Burger et al. N. Engl. J. Med. 2011). I en analys av progressionsfri överlevnad där data för patienter med ökade CA-125-nivåer censurerades, var medianprogressionsfri överlevnad 12,0 månader i kontrollgruppen men 18,0 månader i bevacizumab-hela gruppen (hazard ratio, 0,645; P<0,001). Relationen mellan CA-125 och progressiv sjukdom (PD) kan förändras hos patienter som behandlats med bevacizumab (BV). I Ocean-studien var förhöjd CA-125 associerad med kommande progression för majoriteten av patienterna under bevacizumab (HR 0,48) i den platinakänsliga populationen (Aghajanian et al.).
• Aktuella internationella rekommendationer är att fortsätta med samma strategi (övervakning eller underhåll av bevacizumab) tills RECIST eller symtomatisk progression oavsett CA-125-nivån.
• Vissa kan dock hävda att en väntande attityd anses oacceptabel på grund av att patienten är orolig över en stigande CA-125 som tvingar en betydande del av läkare att föreslå en terapeutisk intervention, på grund av att sjukdomsprogressionen är nära.
• Tamoxifen är ett alternativt endokrin behandlingsalternativ för patienter med stigande CA-125. Hurteau et al. studier stödde användningen av tamoxifen som visade en 17 % svarsfrekvens vid mätbar återkommande sjukdom, 13 % svarsfrekvens vid platinaresistent sjukdom, observerad stabil sjukdom hos 38 % av patienterna som varade i median 3 månader (Hatch, et al).
• Användningen av tamoxifenbehandling som kontrollarm för isolerad CA-125 är således motiverad utifrån en gynnsam toxicitetsprofil jämfört med tillgängliga cellgifter och avsaknaden av interferens med efterföljande interventioner bortom dokumentation av klinisk progression (Marckman, et al). Eftersom patienter fram till idag inte har någon nytta av att introducera en ny kemoterapiregim för isolerade förhöjda CA-125 (Rustin et al 2010), kan det vara kliniskt relevant att utforska nya anti-angiogena medel. Medel som hämmar tumörangiogenes och invasion ansågs vara idealiska kandidater för den experimentella armen med tanke på deras potential att förlänga varaktigheten av sjukdomsfri överlevnad samtidigt som de uppvisar en mer gynnsam toxicitetsprofil än cytotoxiska läkemedel.
• Pazopanib och andra multikinashämmare såsom cediranib, nintenanib rapporterade aktivitet i återfallande äggstockscancer (känslig eller resistent population) som används enbart i flera fas II-studier (Matulonis et al., Ledermann et al., och Friedlander et al.).
• Regorafenib är en ny oral multikinashämmare. Det hämmar kinaser involverade i angiogenes (VEGFR 1-3, TIE 2), signalering i tumörens mikromiljö (PDGFR-β, FGFR) och onkogenes (KIT, RET och BRAF). Hämning av tumörtillväxt och bildning av metastaser visades in vivo. Tumöraktivitet har rapporterats i en mängd olika tumörtyper. Regorafenib är godkänt i Europa för behandling av metastaserad kolorektal cancer hos patienter som tidigare behandlats med, eller som inte anses vara kandidater för, tillgängliga terapier. En ansökan om GIST fortskrider efter att imatinib och sunitinib har erhållit AMM i Europa. Den rekommenderade dosen är 160 mg en gång dagligen i 3 veckor följt av 1 veckas behandlingsuppehåll.

Syftet med denna randomiserade fas II är att utvärdera nyttan av regorafenib för ovariepatienter som rapporterade en bekräftad förhöjd CA-125-nivå under övervakning eller bevacizumab, jämfört med tamoxifen.