Pilottitutkimus anti-ohjelmoidusta kuoleman ligandi-1:stä (anti-PD-L1, atetsolitsumabi) oireettomassa myeloomassa

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

Potilaiden on täytettävä seuraavat tutkimukseen pääsyn kriteerit:

• Kaikkien potilaiden on allekirjoitettava Institutional Review Boardin hyväksymä informed Consent Form (ICF) ja ilmaistava kykynsä ja halukkuutensa noudattaa tutkimusprotokollan vaatimuksia.

• Potilaiden on täytettävä suuren riskin AMM:n kriteerit, jotka määritellään seuraavasti:

  • Luuytimen plasmasolut ≥ 10 % ja/tai monoklonaalisen proteiinin (M-proteiini) tasot > 3 g/dl ja
  • Epänormaali FLC-suhde ja pääteelinten vaurion puuttuminen (CRAB) määritellään seuraavasti: lyyttiset luuvauriot luustotutkimuksessa, kalsium ≥ 11 mg/dl, hemoglobiiniarvo >2 g/100 ml normaalin alarajan alapuolella tai hemoglobiiniarvo <10 g /100 ml ja munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiniini > 0,173 mmol/l) Huomautus: Potilaat, joiden BMPC > 60 %, seerumin vapaan kevytketjun suhde > 100 tai joilla tiedetään olevan 2 tai enemmän fokaalista vauriota magneettikuvauksessa ja jotka kliinisesti katsovat tarvitsevan hoitoa ei sisälly.
• Mitattavissa oleva sairaus määritellään seuraavasti: M-piikki > 1 g/dl tai Bence Jones -proteiini > 200 mg/24 tuntia virtsan proteiinielektroforeesilla tai mukana seerumivapaa kevytketju (FLC) >10 mg/dl

• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoa (sykli 1, päivä 1):

  • ANC ≥ 1500 solua/µL
  • Valkosolujen määrä > 2500/µL
  • Lymfosyyttien määrä ≥ 300/µL
  • Verihiutalemäärä ≥ 75 000/µL
  • Kokonaisbilirubiini normaalialueella
  • AST ja ALT normaalialueella

  • Seerumin kreatiniini normaalialueella tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gaultin glomerulussuodatusnopeuden arvioinnin perusteella:

    (140 - ikä) x (paino kg) x (0,85, jos nainen) / 72 x (seerumin kreatiniini mg/dl)

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä, jotka johtavat < 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.

  • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ).
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, vakiintunut, ovulaatiota estävien hormonaalisten ehkäisyvälineiden asianmukainen käyttö, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisenä (väistämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta siittiöitä, kuten alla on määritelty:

  • Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten tai raskaana olevien naiskumppanien kanssa miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

POISTAMISKRITEERIT:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta.

Yleiset poissulkemiskriteerit:

• mikä tahansa hyväksytty syövän vastainen hoito, mukaan lukien kemoterapia, hormonihoito tai sädehoito, kolmen viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista; seuraavat ovat kuitenkin sallittuja:

  • Yrttihoito > 1 viikko ennen sykliä 1, päivää 1 (syöpälääkehoitoon tarkoitettu yrttihoito on lopetettava vähintään 1 viikko ennen sykliä 1, päivä 1)
• Aiemmasta syöpähoidosta johtuvat haittavaikutukset, jotka eivät ole parantuneet asteeseen ≤ 1, paitsi hiustenlähtö
• Tunnettu maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; kirroosi; Rasvamaksa; ja perinnöllinen maksasairaus
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai muille rekombinanteille ihmisen vasta-aineille
• Kyvyttömyys noudattaa tutkimus- ja seurantamenettelyjä
• Aiemmin aktiivinen autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tyypin 1 diabetes, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Bellin halvaus, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi , autoimmuuni kilpirauhassairaus, vaskuliitti, glomerulonefriitti tai autoimmuuniperäinen ihotauti
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), organisoiva keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.).
• Kaikki muut sairaudet, aineenvaihduntahäiriöt, fyysisen tutkimuksen löydökset tai kliinisen laboratorion löydökset, jotka antavat aihetta epäillä sairautta tai tilaa, jotka estävät tutkimuslääkkeen käytön tai jotka voivat vaikuttaa tulosten tulkintaan tai tehdä potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita

• Aiempi HIV-infektio tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B (krooninen tai akuutti) tai hepatiitti C -infektio

  • Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (jolla on negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi ja positiivinen anti-HBc [vasta-aine hepatiitti B:n ydinantigeenille]) ovat kelvollisia.
  • Potilaat, jotka ovat positiivisia hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineille, ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.
• Hoitoa vaativa aktiivinen tuberkuloosi.
• Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
• Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana

• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 tai ennakointi, että tällaista elävää, heikennettyä rokotetta tarvitaan tutkimuksen aikana

  • Influenssarokotus tulee antaa vain influenssakauden aikana. Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist™) neljään viikkoon ennen sykliä 1, päivää 1 tai missään vaiheessa tutkimuksen aikana.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin myelooma 5 vuoden sisällä ennen sykliä 1, päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joiden etäpesäkkeiden tai kuoleman riski on vähäinen ja joilla on odotettu parantava tulos (kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan, tyvi- tai levyepiteelisyöpä in situ syöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai duktaalinen syöpä in situ, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai aktiivisessa seurannassa normaalihoidon mukaan (esim. krooninen lymfaattinen leukemia Rai Stage 0, eturauhassyöpä, Gleason-pistemäärä ≤ 6 ja eturauhasspesifinen antigeeni [PSA] ≤ 10 mg/ml jne.).

Lääkkeisiin liittyvät poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito anti-PD-1- tai anti-PD-L1-terapeuttisilla vasta-aineilla tai reittiin kohdistuvilla aineilla.
• Hoito toisella tutkimusaineella 4 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1 (tai viiden puoliintumisajan sisällä tutkimustuotteesta sen mukaan, kumpi on pidempi)

• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, prednisoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [anti-TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen sykliä 1, päivää 1.

  • Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan.
  • Inhaloitavien kortikosteroidien ja mineralokortikoidien (esim. fludrokortisoni) käyttö on sallittua potilaille, joilla on ortostaattinen hypotensio tai lisämunuaiskuoren vajaatoiminta.
• Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille