Pilotstudie zu Anti-Programmed Death Ligand-1 (Anti-PD-L1, Atezolizumab) bei asymptomatischem Myelom

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Die Patienten müssen die folgenden Kriterien für die Aufnahme in die Studie erfüllen:

• Alle Patienten müssen eine vom Institutional Review Board genehmigte Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen und ihre Fähigkeit und Bereitschaft zum Ausdruck bringen, die Anforderungen des Studienprotokolls zu erfüllen.

• Die Patienten müssen die Kriterien für Hochrisiko-AMM erfüllen, die wie folgt definiert sind:

  • Knochenmark-Plasmazellen ≥ 10 % und/oder Spiegel von monoklonalem Protein (M-Protein) > 3 g/dl und
  • Abnormales FLC-Verhältnis und Fehlen von Endorganschäden (CRAB), definiert als: lytische Knochenläsionen bei Skelettuntersuchung, Kalzium ≥ 11 mg/dl, Hämoglobinwert von > 2 g/100 ml unter der Untergrenze des Normalwerts oder Hämoglobinwert < 10 g /100 ml und Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >0,173 mmol/l) Hinweis: Patienten mit BMPC > 60 %, freiem Leichtkettenverhältnis im Serum > 100 oder bekanntermaßen 2 oder mehr fokale Läsionen im MRT haben und klinisch als therapiebedürftig erachtet werden wird nicht aufgenommen.
• Messbare Krankheit, definiert durch: M-Spike > 1 g/dl oder Bence-Jones-Protein > 200 mg/24 Stunden durch Proteinelektrophorese im Urin oder beteiligte freie Leichtkette (FLC) im Serum > 10 mg/dl

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienbehandlung (Zyklus 1, Tag 1) erhalten wurden:

  • ANC ≥ 1500 Zellen/µl
  • Leukozytenzahlen > 2500/µl
  • Lymphozytenzahl ≥ 300/µl
  • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/µl
  • Gesamtbilirubin im Normbereich
  • AST und ALT im normalen Bereich

  • Serum-Kreatinin im Normbereich oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min auf Basis der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault:

    (140 - Alter) x (Gewicht in kg) x (0,85 bei Frauen) / 72 x (Serumkreatinin in mg/dL)

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Vereinbarung, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments führen.

  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ).
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die bewährte, sachgerechte Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie im Folgenden definiert:

  • Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Allgemeine Ausschlusskriterien:

• Jede zugelassene Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung; Folgendes ist jedoch erlaubt:

  • Kräutertherapie > 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 (Kräutertherapie als Antikrebstherapie muss mindestens 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1 abgesetzt werden)
• UE aus einer vorangegangenen Krebstherapie, die nicht auf Grad ≤ 1 abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie
• Bekannte Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose; Fettleber; und erbliche Lebererkrankung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder andere rekombinante menschliche Antikörper
• Unfähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Typ-1-Diabetes mellitus, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Bell-Lähmung, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose B. Autoimmun-Schilddrüsenerkrankung, Vaskulitis, Glomerulonephritis oder autoimmunbedingte dermatologische Erkrankung
• Geschichte der idiopathischen Lungenfibrose, Pneumonitis (einschließlich medikamenteninduzierter), organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie usw.).
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können

• Geschichte der HIV-Infektion oder bekannte aktive Hepatitis B (chronisch oder akut) oder Hepatitis C-Infektion

  • Patienten mit abgelaufener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test [HBsAg] und positiver Anti-HBc-Antikörpertest [Antikörper gegen Hepatitis-B-Kernantigen]) sind teilnahmeberechtigt.
  • Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
• Therapiebedürftige aktive Tuberkulose.
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie

• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird

  • Die Influenza-Impfung sollte nur während der Influenza-Saison verabreicht werden. Die Patienten dürfen keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist™) innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie erhalten.
• Andere Malignome als Myelome innerhalb von 5 Jahren vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko und mit erwartetem Heilungsergebnis (z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ der Zervix, Basal- oder Plattenepithelhaut). Krebs, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, oder duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt) oder aktiver Überwachung gemäß Behandlungsstandard (z. B. chronische lymphatische Leukämie Rai Stadium 0, Prostatakrebs mit Gleason-Score ≤ 6). , und prostataspezifisches Antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml usw.).

Medikationsbezogene Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln.
• Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 (oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)

• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1.

  • Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können aufgenommen werden.
  • Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie oder Nebennierenrindeninsuffizienz ist erlaubt.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine