Пилотное исследование лиганда-1 против запрограммированной смерти (анти-PD-L1, атезолизумаб) при бессимптомной миеломе

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Пациенты должны соответствовать следующим критериям для включения в исследование:

• Все пациенты должны подписать форму информированного согласия (ICF), одобренную Институциональным наблюдательным советом, и выразить способность и готовность соблюдать требования протокола исследования.

• Пациенты должны соответствовать критериям АММ высокого риска, определяемым как:

  • Плазматические клетки костного мозга ≥ 10% и/или уровни моноклонального белка (М-белка) >3 г/дл и
  • Аномальное соотношение СЛЦ и отсутствие поражения органов-мишеней (CRAB), определяемое как: литические поражения костей при осмотре скелета, кальций ≥ 11 мг/дл, уровень гемоглобина >2 г/100 мл ниже нижнего предела нормы или уровень гемоглобина <10 г /100 мл и почечная недостаточность (креатинин сыворотки >0,173 ммоль/л) Примечание: пациенты с BMPC > 60%, коэффициентом свободных легких цепей в сыворотке > 100 или имеющими 2 или более фокальных очага на МРТ и, по клиническим показаниям, нуждаются в терапии не будет включено.
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое по: пику М > 1 г/дл или белку Бенс-Джонса > 200 мг/24 часа по данным электрофореза белков мочи или вовлечению свободных легких цепей (FLC) в сыворотке > 10 мг/дл

• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 28 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1):

  • ANC ≥ 1500 клеток/мкл
  • Число лейкоцитов > 2500/мкл
  • Количество лимфоцитов ≥ 300/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мкл
  • Общий билирубин в пределах нормы
  • АСТ и АЛТ в пределах нормы

  • Креатинин сыворотки в пределах нормы или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин на основании оценки скорости клубочковой фильтрации по Кокрофту-Голту:

    (140 - возраст) x (вес в кг) x (0,85 для женщин) / 72 x (креатинин сыворотки в мг/дл)

• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение как минимум 90 дней после последней дозы исследуемого препарата.

  • Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ).
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач <1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции и согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

  • С женщинами-партнерами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение не менее 90 дней после последней дозы исследуемого препарата. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.
  • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании.

Общие критерии исключения:

• Любая одобренная противораковая терапия, включая химиотерапию, гормональную терапию или лучевую терапию, в течение 3 недель до начала исследуемого лечения; однако разрешено следующее:

  • Травяная терапия > за 1 неделю до Цикла 1, День 1 (лечение травами, предназначенное для противоопухолевой терапии, должно быть прекращено по крайней мере за 1 неделю до Цикла 1, День 1)
• НЯ от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени ≤ 1, за исключением алопеции.
• Известное заболевание печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени; жирная печень; и наследственное заболевание печени
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или другим рекомбинантным человеческим антителам.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения
• Наличие в анамнезе активного аутоиммунного заболевания, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, сахарный диабет 1 типа, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, паралич Белла, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз. , аутоиммунное заболевание щитовидной железы, васкулит, гломерулонефрит или аутоиммунное дерматологическое заболевание
• В анамнезе идиопатический легочный фиброз, пневмонит (в том числе вызванный лекарствами), организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония и т. д.).
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают применение исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.

• История ВИЧ-инфекции или известного активного гепатита В (хронического или острого) или инфекции гепатита С

  • Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией гепатита В (определяемые как имеющие отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] и положительный результат теста на антитела к HBc [антитела к ядерному антигену гепатита В]) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Активный туберкулез, требующий терапии.
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до цикла 1, день 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до 1-го цикла, 1-й день или ожидаемая потребность в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.

• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до 1-го цикла, 1-й день или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.

  • Вакцинация против гриппа должна проводиться только в сезон гриппа. Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist™) в течение 4 недель до цикла 1, дня 1 или в любое время в ходе исследования.
• Злокачественные новообразования, отличные от миеломы, в течение 5 лет до 1-го цикла, 1-й день, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базально- или плоскоклеточная опухоль кожи). рак, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с лечебной целью, или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебной целью) или подвергающийся активному наблюдению в соответствии со стандартом лечения (например, хронический лимфоцитарный лейкоз Rai Stage 0, рак предстательной железы с оценкой по шкале Глисона ≤ 6). и простат-специфический антиген [ПСА] ≤ 10 мг/мл и т. д.).

Критерии исключения, связанные с лекарствами:

• Предшествующее лечение анти-PD-1 или анти-PD-L1 терапевтическими антителами или агентами, нацеленными на пути.
• Лечение другим исследуемым препаратом в течение 4 недель до цикла 1, день 1 (или в течение пяти периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше)

• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфан, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1.

  • В исследование могут быть включены пациенты, получившие системные иммунодепрессанты в малых дозах (например, однократно принимаемую дозу дексаметазона при тошноте).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона) у пациентов с ортостатической гипотензией или надпочечниковой недостаточностью.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.