Estudio piloto del ligando 1 anti-muerte programada (anti-PD-L1, atezolizumab) en mieloma asintomático

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ingresar al estudio:

• Todos los pacientes deben firmar un Formulario de Consentimiento Informado (ICF) aprobado por la Junta de Revisión Institucional y expresar su capacidad y voluntad de cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.

• Los pacientes deben cumplir los criterios de AMM de alto riesgo definidos como:

  • Células plasmáticas de médula ósea ≥ 10 % y/o niveles de proteína monoclonal (proteína M) > 3 g/dL y
  • Cociente anormal de FLC y ausencia de daño de órgano terminal (CRAB) definido como: lesiones óseas líticas en el estudio esquelético, calcio ≥ 11 mg/dl, valor de hemoglobina de > 2 g/100 ml por debajo del límite inferior normal o un valor de hemoglobina < 10 g / 100 ml e insuficiencia renal (creatinina sérica > 0,173 mmol/l) no se incluirá.
• Enfermedad medible definida por: M-spike >1 g/dL, o proteína de Bence Jones > 200 mg/24 horas por electroforesis de proteína en orina o cadena ligera libre (FLC) sérica involucrada >10 mg/dl

• Función hematológica y de órganos terminal adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio (Ciclo 1, Día 1):

  • RAN ≥ 1500 células/ µL
  • Recuentos de glóbulos blancos > 2500/ µL
  • Recuento de linfocitos ≥ 300/ µL
  • Recuento de plaquetas ≥ 75.000/ µL
  • Bilirrubina total dentro del rango normal
  • AST y ALT dentro del rango normal

  • Creatinina sérica dentro del rango normal o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault:

    (140 - edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer) / 72 x (creatinina sérica en mg/dL)

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ).
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

• Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

  • Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de la entrada al estudio.

Criterios generales de exclusión:

• Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia, la terapia hormonal o la radioterapia, dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; sin embargo, se permite lo siguiente:

  • Tratamiento a base de hierbas > 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1 (el tratamiento a base de hierbas destinado a tratar el cáncer debe suspenderse al menos 1 semana antes del Ciclo 1, Día 1)
• AA de la terapia anticancerígena previa que no se han resuelto a Grado ≤ 1 excepto por alopecia
• Enfermedad hepática conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria
• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento
• Antecedentes de enfermedad autoinmune activa, que incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, diabetes mellitus tipo 1, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple , enfermedad tiroidea autoinmune, vasculitis, glomerulonefritis o enfermedad dermatológica autoinmune relacionada
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.).
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que haga sospechar razonablemente de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

• Antecedentes de infección por VIH o hepatitis B activa conocida (crónica o aguda) o infección por hepatitis C

  • Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles.
  • Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
• Tuberculosis activa que requiere tratamiento.
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio

• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes del ciclo 1, día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio

  • La vacunación contra la influenza debe administrarse únicamente durante la temporada de influenza. Los pacientes no deben recibir una vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist™) dentro de las 4 semanas anteriores al ciclo 1, día 1 o en cualquier momento durante el estudio.
• Neoplasias malignas distintas del mieloma dentro de los 5 años anteriores al ciclo 1, día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de células basales o de células escamosas). cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. , y antígeno prostático específico [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.).

Criterios de exclusión relacionados con medicamentos:

• Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías.
• Tratamiento con otro agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 (o dentro de las cinco vidas medias del producto en investigación, lo que sea más largo)

• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1.

  • Se pueden inscribir pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas).
  • Se permite el uso de corticosteroides y mineralocorticoides inhalados (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión