Estudo Piloto do Anti-Programmed Death Ligand-1 (Anti-PD-L1, Atezolizumab) em Mieloma Assintomático

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para entrada no estudo:

• Todos os pacientes devem assinar um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional e expressar capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo do estudo.

• Os pacientes devem atender aos critérios para AMM de alto risco definidos como:

  • Células plasmáticas da medula óssea ≥ 10% e/ou níveis de proteína monoclonal (proteína M) >3 g/dL e
  • Razão FLC anormal e ausência de lesão de órgãos-alvo (CRAB) definida como: lesões ósseas líticas no exame do esqueleto, cálcio ≥ 11 mg/dl, valor de hemoglobina > 2 g/100 ml abaixo do limite inferior do normal ou valor de hemoglobina < 10 g /100 ml e insuficiência renal (creatinina sérica >0,173 mmol/l) Observação: pacientes com BMPC > 60%, taxa de cadeia leve livre sérica >100, ou com 2 ou mais lesões focais na ressonância magnética e são clinicamente considerados como necessitando de terapia não serão incluídos.
• Doença mensurável definida por: M-spike >1 g/dL ou proteína de Bence Jones > 200 mg/24 horas por eletroforese de proteína na urina ou cadeia leve livre (FLC) sérica envolvida >10 mg/dl

• Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos 28 dias antes do primeiro tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1):

  • ANC ≥ 1500 células/µL
  • Contagens de WBC > 2500/µL
  • Contagem de linfócitos ≥ 300/µL
  • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/µL
  • Bilirrubina total dentro da faixa normal
  • AST e ALT dentro da faixa normal

  • Creatinina sérica dentro da faixa normal ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular de Cockcroft-Gault:

    (140 - idade) x (peso em kg) x (0,85 se mulher) / 72 x (creatinina sérica em mg/dL)

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo.

  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ).
  • Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, uso adequado e estabelecido de anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

• Para homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo:

  • Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após a última dose do medicamento do estudo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo.

Critérios Gerais de Exclusão:

• Qualquer terapia anticancerígena aprovada, incluindo quimioterapia, terapia hormonal ou radioterapia, dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo; no entanto, o seguinte é permitido:

  • Terapia à base de ervas > 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1 (a terapia à base de ervas destinada a terapia anticancerígena deve ser descontinuada pelo menos 1 semana antes do Ciclo 1, Dia 1)
• EAs de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para Grau ≤ 1, exceto para alopecia
• Doença hepática conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose; fígado gordo; e doença hepática hereditária
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou outros anticorpos humanos recombinantes
• Incapacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento
• História de doença autoimune ativa, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, diabetes mellitus tipo 1, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, paralisia de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla , doença autoimune da tireoide, vasculite, glomerulonefrite ou doença dermatológica autoimune relacionada
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.).
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento

• História de infecção por HIV ou hepatite B ativa conhecida (crônica ou aguda) ou infecção por hepatite C

  • Pacientes com infecção por hepatite B passada ou resolvida (definida como tendo um teste de antígeno de superfície de hepatite B negativo [HBsAg] e um teste de anticorpo anti-HBc [anticorpo para o antígeno central da hepatite B] positivo) são elegíveis.
  • Os pacientes positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para o RNA do HCV.
• Tuberculose ativa que requer terapia.
• Infecções graves dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Grande procedimento cirúrgico dentro de 28 dias antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico durante o curso do estudo

• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou antecipação de que essa vacina viva atenuada será necessária durante o estudo

  • A vacinação contra a gripe deve ser administrada apenas durante a estação da gripe. Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist™) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo.
• Malignidades diferentes do mieloma dentro de 5 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, pele de células basais ou escamosas câncer, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, leucemia linfocítica crônica Rai Estágio 0, câncer de próstata com pontuação de Gleason ≤ 6 , e antígeno específico da próstata [PSA] ≤ 10 mg/mL, etc.).

Critérios de exclusão relacionados a medicamentos:

• Tratamento prévio com anticorpo terapêutico anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de via.
• Tratamento com outro agente experimental dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1 (ou dentro de cinco meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo)

• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos.
  • O uso de corticosteróides inalatórios e mineralocorticóides (por exemplo, fludrocortisona) para pacientes com hipotensão ortostática ou insuficiência adrenocortical é permitido.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão