Pilotstudie av anti-programmerad dödsligand-1 (Anti-PD-L1, Atezolizumab) vid asymtomatiskt myelom

INKLUSIONSKRITERIER:

Patienter måste uppfylla följande kriterier för att få delta i studien:

• Alla patienter måste underteckna ett Informed Consent Form (ICF) som godkänts av Institutional Review Board och uttrycka förmåga och vilja att följa kraven i studieprotokollet.

• Patienter måste uppfylla kriterier för högrisk AMM definierade som:

  • Benmärgsplasmaceller ≥ 10 % och/eller nivåer av monoklonalt protein (M-protein) >3 g/dL och
  • Onormalt FLC-förhållande och frånvaro av ändorganskada (CRAB) definieras som: lytiska benskador vid skelettundersökning, kalcium ≥ 11 mg/dl, hemoglobinvärde >2 g/100 ml under den nedre normalgränsen eller ett hemoglobinvärde <10 g /100 ml och njurinsufficiens (serumkreatinin >0,173 mmol/l) Obs: Patienter med BMPC > 60 %, serumfritt lättkedjeförhållande >100 eller kända för att ha 2 eller fler fokala lesioner på MRT och anses kliniskt behöva behandling kommer inte att ingå.
• Mätbar sjukdom definierad av: M-spike >1 g/dL, eller Bence Jones-protein > 200 mg/24 timmar genom urinproteinelektrofores eller involverad serumfri lätt kedja (FLC) >10 mg/dl

• Adekvat hematologisk funktion och slutorgansfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 28 dagar före den första studiebehandlingen (cykel 1, dag 1):

  • ANC ≥ 1500 celler/µL
  • Antal vita blodkroppar > 2500/µL
  • Antal lymfocyter ≥ 300/µL
  • Trombocytantal ≥ 75 000/µL
  • Totalt bilirubin inom normalområdet
  • AST och ALT inom normalområdet

  • Serumkreatinin inom normalområdet eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min på basis av Cockcroft-Gaults glomerulära filtrationshastighetsuppskattning:

    (140 - ålder) x (vikt i kg) x (0,85 om hona) / 72 x (serumkreatinin i mg/dL)

• För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel som resulterar i en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ).
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, etablerad, korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

• För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel och avtal om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

  • Med kvinnliga partners i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet. Män måste avstå från att donera spermier under samma period.
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier kommer att uteslutas från att delta i studien.

Allmänna uteslutningskriterier:

• All godkänd anticancerterapi, inklusive kemoterapi, hormonbehandling eller strålbehandling, inom 3 veckor innan studiebehandlingen påbörjas; följande är dock tillåtna:

  • Örtbehandling > 1 vecka före cykel 1, dag 1 (växtbaserad behandling avsedd som anticancerterapi måste avbrytas minst 1 vecka före cykel 1, dag 1)
• Biverkningar från tidigare anticancerterapi som inte har försvunnit till grad ≤ 1 förutom alopeci
• Känd leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros; fet lever; och ärftlig leversjukdom
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller andra rekombinanta humana antikroppar
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner
• Historik av aktiv autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, typ 1-diabetes mellitus, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatosis, Sjögrens syndrom, Bells syndrom, multipares, Guillain-scensyndrom , autoimmun sköldkörtelsjukdom, vaskulit, glomerulonefrit eller autoimmun relaterad dermatologisk sjukdom
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.).
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som ger rimlig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller som kan påverka tolkningen av resultaten eller göra patienten med hög risk för behandlingskomplikationer

• Historik med HIV-infektion eller känd aktiv hepatit B (kronisk eller akut) eller hepatit C-infektion

  • Patienter med tidigare eller löst hepatit B-infektion (definierad som att ha ett negativt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test och ett positivt anti-HBc-antikroppstest [antikropp mot hepatit B-kärnantigen]) är berättigade.
  • Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
• Aktiv tuberkulos som kräver terapi.
• Allvarliga infektioner inom 4 veckor före cykel 1, dag 1, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
• Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före cykel 1, dag 1 eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång

• Administrering av ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller förväntan att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien

  • Influensavaccination bör endast ges under influensasäsongen. Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist™) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 eller någon gång under studien.
• Andra maligniteter än myelom inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelhud cancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller som genomgår aktiv övervakning enligt standardbehandling (t.ex. kronisk lymfatisk leukemi Rai Steg 0, prostatacancer med Gleason-poäng ≤ 6 och prostataspecifikt antigen [PSA] ≤ 10 mg/ml, etc.).

Läkemedelsrelaterade uteslutningskriterier:

• Tidigare behandling med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar eller vägmålinriktade medel.
• Behandling med ett annat prövningsmedel inom 4 veckor före cykel 1, dag 1 (eller inom fem halveringstider av prövningsprodukten, beroende på vilket som är längre)

• Behandling med systemiska immunsuppressiva läkemedel (inklusive men inte begränsat till prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor [anti-TNF]) inom 2 veckor före cykel 1, dag 1.

  • Patienter som har fått akuta, låga, systemiska immunsuppressiva läkemedel (t.ex. en engångsdos av dexametason mot illamående) kan inkluderas.
  • Användning av inhalerade kortikosteroider och mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison) för patienter med ortostatisk hypotoni eller binjurebarkinsufficiens är tillåten.
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner