Anti-TNF-hoito refraktaariseen paksusuolentulehdukseen sairaalahoidossa olevilla lapsilla (ARCH)

Tämä on monikeskuksen prospektiivinen ei-interventiivinen kohorttitutkimus, jonka tarkoituksena on tunnistaa kliiniset ja biologiset markkerit, jotka ennustavat vasteen puuttumista sairaalahoidossa olevilla lapsipotilailla, joilla on vaikea kortikosteroideille refraktaarinen UC tai määrittelemätön tulehduksellinen suolistosairaus (IBD-U), jotka aloitetaan infliksimabilla.

Potilaat, jotka joutuvat sairaalaan vaikean UC:n tai IBD-U:n (PUCAI ≥ 65 saapuessa) ja suonensisäisten kortikosteroidien epäonnistumisen vuoksi, ovat kelvollisia. Veri-, uloste- ja peräsuolen biopsiat (jos sigmoidoskopia suoritetaan kliinisiä indikaatioita varten) kerätään translaatiotutkimuksia varten (tavoite 3). Potilaat saavat infliksimabia kliinisen lääkärin määräämän annoksen ja hoito-ohjelman mukaan. Mitään standardiannostusohjelmaa ei käytetä, ja IFX-annoksen määrittää hoitava lääkäri. PUCAI-sarjan pisteet ja infliksimabitasot saadaan.

Osallistumiskelpoisilta otetaan sarjaverinäytteitä lääkeinfuusion yhteydessä infliksimabialtistuksen farmakokineettistä/farmakodynaamista mallintamista varten. Kliininen vaste määritetään käyttämällä PUCAI-kyselylomaketta (Pediatric UC Activity Index).

Aluksi osallistuu 6 keskusta, joiden vähimmäistavoite on 36 arvioitavissa olevaa lastentutkimuksen osallistujaa (enintään 40-vuotiaat), jotka ovat yli 4-vuotiaita tai < 18-vuotiaita, joilla on UC tai IBD-U (keskimäärin 6/keskus).

Ensisijainen päätetapahtuma on IFX-altistuksen (PK-mallin käyrän alla oleva pinta-ala) ja päivän 7 kliinisen vasteen välinen suhde, joka määritellään lasten haavaisen paksusuolitulehduksen aktiivisuusindeksiksi (PUCAI) ≤ 35. Toissijaiset päätetapahtumat ovat viikon 8 kliininen remissio ja viikon 26 steroiditon, kolektomiaton remissio. Otamme aluksi mukaan 6 keskusta ja 36-40 arvioitavissa olevaa potilasta 2 vuoden aikana.

Tämä tässä protokollassa kuvattu tutkimus on suunniteltu pilotti- ja toteutettavuustutkimukseksi, jonka odotamme lopulta laajentavan laajempaan tutkimukseen. Siksi tätä tutkimusta ja tulevia translaatiotutkimuksia varten kerätään tiettyjä bionäytteitä, jotta voidaan osoittaa toteutettavuus ja aloittaa biovaraston kehittäminen tälle potilaspopulaatiolle:

• Verta käytetään IFX-farmakokineettisiin määrityksiin (esim. tasot, vasta-aineet) ja tuleva biomarkkerien löytö.
• Odotamme, että veri-DNA:ta käytetään genotyyppi/fenotyyppikorrelaatioiden ja nopean infliksimabin puhdistuman ja vasteen puuttumisen geneettisten ennustajien määrittämiseen.
• Paksusuolen kudoksen RNA:ta käytetään määrittämään, kuinka paikalliset geeniekspressiomallit ennustavat tai selittävät infliksimabin puhdistuman tai vasteen puuttumisen.
• Odotamme paksusuolen kudoksen DNA:ta käytettävän tutkimuksissa siitä, kuinka mikrobiomi tai epigeneettiset muutokset liittyvät vakavaan UC:hen tai vasteeseen infliksimabille.
• Paksusuolen kudosta käytetään kudoksen TNF-tasojen (tai muiden proteiinien) ja infliksimabipuhdistuman tai vasteen puuttumisen välisen suhteen määrittämiseen.
• Uloste kerätään ulosteen kalprotektiinin sarjamittausta ja tulevia mikrobiomitutkimuksia varten