Terapia anti-TNF per la colite refrattaria nei bambini ospedalizzati (ARCH)

Questo è uno studio di coorte prospettico multicentrico non interventistico per identificare i marcatori clinici e biologici che predicono la mancata risposta nei pazienti pediatrici ospedalizzati con CU grave refrattaria ai corticosteroidi o malattia infiammatoria intestinale non specificata (IBD-U) che iniziano il trattamento con infliximab.

Saranno ammissibili i pazienti ricoverati in ospedale con CU o IBD-U grave (PUCAI ≥ 65 al momento del ricovero) e corticosteroidi per via endovenosa in fallimento. Sangue, feci e biopsie rettali (se sigmoidoscopia eseguita per indicazioni cliniche) saranno raccolte per studi traslazionali (Obiettivo 3). I pazienti riceveranno infliximab secondo la dose e il regime determinati dal medico clinico. Non verrà utilizzato alcun regime di dosaggio standard e la dose di IFX sarà determinata dal medico curante. Saranno ottenuti punteggi seriali PUCAI e livelli di infliximab.

Coloro che sono idonei a partecipare riceveranno campioni di sangue in serie prelevati in associazione con infusioni di farmaci per eseguire modelli farmacocinetici/farmacodinamici dell'esposizione a infliximab. La risposta clinica sarà determinata utilizzando il questionario Pediatric UC Activity Index (PUCAI).

Inizialmente, 6 centri parteciperanno con un obiettivo minimo di iscrizione target di 36 partecipanti valutabili alla ricerca pediatrica (fino a un massimo di 40) di età > 4 anni o < 18 anni con CU o IBD-U (media 6/centro).

L'endpoint primario sarà la relazione tra l'esposizione a IFX (area sotto la curva del modello PK) e la risposta clinica al giorno 7 definita come indice di attività della colite ulcerosa pediatrica (PUCAI) ≤ 35. Gli endpoint secondari saranno la remissione clinica alla settimana 8 e la remissione senza steroidi e senza colectomia alla settimana 26. Inizialmente arruoleremo 6 centri e registreremo 36-40 pazienti valutabili in 2 anni.

Questo studio descritto da questo protocollo è concepito come studio pilota e di fattibilità, che prevediamo verrà infine esteso a uno studio più ampio. Pertanto, per dimostrare la fattibilità e iniziare lo sviluppo di un biorepository su questa popolazione di pazienti, verranno raccolti alcuni campioni biologici per questo studio e verranno anticipati futuri studi traslazionali come segue:

• Il sangue verrà utilizzato per i test farmacocinetici IFX (ad es. livelli, anticorpi) e futura scoperta di biomarcatori.
• Prevediamo che il DNA del sangue verrà utilizzato per le correlazioni genotipo/fenotipo e per i predittori genetici della rapida clearance dell'infliximab e della mancata risposta.
• L'RNA del tessuto del colon verrà utilizzato per determinare in che modo i modelli di espressione genica locale predicono o spiegano la clearance o la mancata risposta di infliximab.
• Prevediamo che il DNA del tessuto del colon verrà utilizzato per studi su come il microbioma o i cambiamenti epigenetici si correlino alla CU grave o alla risposta all'infliximab.
• Il tessuto del colon verrà utilizzato per determinare la relazione tra i livelli tissutali di TNF (o altre proteine) e la clearance o la mancata risposta di infliximab.
• Le feci saranno raccolte per la misurazione seriale della calprotectina fecale e futuri studi sul microbioma