Terapia anti-TNF para la colitis refractaria en niños hospitalizados (ARCH)

Este es un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico no intervencionista para identificar marcadores clínicos y biológicos que predicen la falta de respuesta en pacientes pediátricos hospitalizados con CU grave resistente a los corticosteroides o enfermedad inflamatoria intestinal no especificada (EII-U) que inician tratamiento con infliximab.

Serán elegibles los pacientes hospitalizados con CU grave o EII-U (PUCAI ≥ 65 al ingreso) y en falla de los corticosteroides intravenosos. Se recolectarán biopsias de sangre, heces y recto (si se realizó una sigmoidoscopia por indicaciones clínicas) para estudios traslacionales (Objetivo 3). Los pacientes recibirán infliximab según la dosis y el régimen determinados por el médico clínico. No se utilizará un régimen de dosificación estándar y la dosis de IFX será determinada por el médico tratante. Se obtendrán puntuaciones seriales de PUCAI y niveles de infliximab.

A aquellos que sean elegibles para participar se les tomarán muestras de sangre en serie junto con las infusiones de medicamentos para realizar un modelo farmacocinético/farmacodinámico de la exposición a infliximab. La respuesta clínica se determinará mediante el cuestionario del Índice de actividad de CU pediátrica (PUCAI).

Inicialmente, participarán 6 centros con un objetivo mínimo de inscripción de 36 participantes de investigación pediátrica evaluables (hasta un máximo de 40) de edad > 4 años o < 18 años con CU o EII-U (promedio 6/centro).

El criterio principal de valoración será la relación entre la exposición a IFX (área bajo la curva del modelo PK) y la respuesta clínica del día 7 definida como índice de actividad de colitis ulcerosa pediátrica (PUCAI) ≤ 35. Los criterios de valoración secundarios serán la remisión clínica en la semana 8 y la remisión sin colectomía y sin esteroides en la semana 26. Inicialmente reclutaremos 6 centros e inscribiremos de 36 a 40 pacientes evaluables en 2 años.

Este estudio descrito por este protocolo está diseñado como un estudio piloto y de factibilidad, que anticipamos que finalmente se ampliará a un estudio más grande. Por lo tanto, para demostrar la viabilidad y comenzar el desarrollo de un biorepositorio en esta población de pacientes, se recolectarán ciertas muestras biológicas para este estudio y se anticiparán futuros estudios traslacionales de la siguiente manera:

• La sangre se utilizará para los ensayos farmacocinéticos de IFX (p. niveles, anticuerpos) y el futuro descubrimiento de biomarcadores.
• El ADN sanguíneo que anticipamos se utilizará para correlaciones de genotipo/fenotipo y predictores genéticos de eliminación rápida de infliximab y falta de respuesta.
• El ARN de tejido de colon se utilizará para determinar cómo los patrones de expresión génica local predicen o explican la eliminación o la falta de respuesta de infliximab.
• El ADN del tejido de colon que anticipamos se utilizará para estudios de cómo el microbioma o los cambios epigenéticos se relacionan con la CU grave o la respuesta a infliximab.
• El tejido de colon se utilizará para determinar la relación entre los niveles de TNF en tejido (u otras proteínas) y la eliminación o falta de respuesta de infliximab.
• Se recolectarán heces para la medición en serie de la calprotectina fecal y futuros estudios de microbioma.