Anti-TNF-Therapie für refraktäre Colitis bei hospitalisierten Kindern (ARCH)

Dies ist eine multizentrische prospektive nicht-interventionelle Kohortenstudie zur Identifizierung klinischer und biologischer Marker, die ein Nichtansprechen bei hospitalisierten pädiatrischen Patienten mit schwerer kortikosteroidrefraktärer Colitis ulcerosa oder nicht näher bezeichneter entzündlicher Darmerkrankung (IBD-U) vorhersagen, die mit Infliximab begonnen wurden.

Patienten, die mit schwerer CU oder IBD-U (PUCAI ≥ 65 bei Aufnahme) und Versagen der intravenösen Kortikosteroide ins Krankenhaus eingeliefert wurden, kommen in Frage. Für translationale Studien (Ziel 3) werden Blut-, Stuhl- und Rektalbiopsien (falls eine Sigmoidoskopie aus klinischen Gründen durchgeführt wird) entnommen. Die Patienten erhalten Infliximab gemäß der vom klinischen Arzt festgelegten Dosis und dem Regime. Es wird kein Standard-Dosierungsschema verwendet und die IFX-Dosis wird vom behandelnden Arzt bestimmt. Es werden serielle PUCAI-Werte und Infliximab-Spiegel erhalten.

Denjenigen, die zur Teilnahme berechtigt sind, werden in Verbindung mit Arzneimittelinfusionen serielle Blutproben entnommen, um eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Modellierung der Infliximab-Exposition durchzuführen. Das klinische Ansprechen wird anhand des Pädiatrischen UC-Aktivitätsindex (PUCAI)-Fragebogens bestimmt.

Anfänglich werden 6 Zentren teilnehmen mit einem angestrebten Mindestregistrierungsziel von 36 auswertbaren pädiatrischen Forschungsteilnehmern (bis maximal 40) im Alter von > 4 Jahren oder < 18 Jahren mit CU oder IBD-U (durchschnittlich 6/Zentrum).

Der primäre Endpunkt ist das Verhältnis zwischen der IFX-Exposition (Fläche unter der Kurve des PK-Modells) und dem klinischen Ansprechen an Tag 7, definiert als Pediatric Colitis ulcerosa Activity Index (PUCAI) ≤ 35. Sekundäre Endpunkte sind die klinische Remission in Woche 8 und die steroidfreie Remission ohne Kolektomie in Woche 26. Wir werden zunächst 6 Zentren einschreiben und in 2 Jahren 36-40 auswertbare Patienten einschreiben.

Diese in diesem Protokoll beschriebene Studie ist als Pilot- und Machbarkeitsstudie konzipiert, von der wir erwarten, dass sie letztendlich auf eine größere Studie ausgeweitet wird. Um die Machbarkeit zu demonstrieren und mit der Entwicklung eines Biorepositorys für diese Patientenpopulation zu beginnen, werden daher bestimmte Bioproben für diese Studie und voraussichtliche zukünftige translationale Studien wie folgt gesammelt:

• Blut wird für pharmakokinetische IFX-Assays verwendet (z. Spiegel, Antikörper) und zukünftige Entdeckung von Biomarkern.
• Wir gehen davon aus, dass Blut-DNA für Genotyp/Phänotyp-Korrelationen und genetische Prädiktoren für eine schnelle Infliximab-Clearance und Non-Response verwendet wird.
• Kolongewebe-RNA wird verwendet, um zu bestimmen, wie lokale Genexpressionsmuster die Infliximab-Clearance oder das Nichtansprechen vorhersagen oder erklären.
• Dickdarmgewebe-DNA, von der wir erwarten, dass sie für Studien verwendet wird, wie das Mikrobiom oder epigenetische Veränderungen mit schwerer Colitis ulcerosa oder dem Ansprechen auf Infliximab zusammenhängen.
• Dickdarmgewebe wird verwendet, um die Beziehung zwischen TNF-Spiegeln (oder anderen Proteinen) im Gewebe und der Clearance oder dem Nichtansprechen von Infliximab zu bestimmen.
• Der Stuhl wird für die serielle Messung von fäkalem Calprotectin und für zukünftige Mikrobiomstudien gesammelt