Анти-ФНО-терапия рефрактерного колита у госпитализированных детей (ARCH)

Это многоцентровое проспективное неинтервенционное когортное исследование для выявления клинических и биологических маркеров, которые предсказывают отсутствие ответа у госпитализированных педиатрических пациентов с тяжелым резистентным к кортикостероидам ЯК или неуточненным воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК-Н), начавшим лечение инфликсимабом.

Пациенты, госпитализированные с тяжелым НЯК или ВЗК-Н (PUCAI ≥ 65 при поступлении) и неэффективным внутривенным введением кортикостероидов, будут иметь право на участие. Кровь, кал и ректальные биопсии (если сигмоидоскопия проводится по клиническим показаниям) будут собираться для поступательных исследований (Цель 3). Пациенты будут получать инфликсимаб в дозе и по схеме, установленной клиницистом. Стандартный режим дозирования не используется, а доза IFX определяется лечащим врачом. Будут получены серийные баллы PUCAI и уровни инфликсимаба.

У тех, кто имеет право на участие, будут взяты серийные образцы крови в связи с инфузиями лекарств для выполнения фармакокинетического / фармакодинамического моделирования воздействия инфликсимаба. Клинический ответ будет определяться с помощью опросника Pediatric UC Activity Index (PUCAI).

Первоначально будут участвовать 6 центров с минимальной целевой целью набора 36 поддающихся оценке участников педиатрических исследований (максимум до 40) в возрасте > 4 лет или < 18 лет с ЯК или ВЗК-Н (в среднем 6 на центр).

Первичной конечной точкой будет взаимосвязь между воздействием IFX (площадь под кривой ФК-модели) и клиническим ответом на 7-й день, определяемым как индекс активности детского язвенного колита (PUCAI) ≤ 35. Вторичными конечными точками будут клиническая ремиссия на 8-й неделе и ремиссия без стероидов и без колэктомии на 26-й неделе. Сначала мы задействуем 6 центров, а через 2 года — 36–40 поддающихся оценке пациентов.

Это исследование, описанное в этом протоколе, разработано как пилотное и технико-экономическое обоснование, которое, как мы ожидаем, в конечном итоге будет расширено до более крупного исследования. Поэтому, чтобы продемонстрировать осуществимость и начать разработку биорепозитория для этой популяции пациентов, для этого исследования и предполагаемых будущих трансляционных исследований будут собраны определенные биообразцы следующим образом:

• Кровь будет использоваться для фармакокинетических анализов IFX (например, уровни, антитела) и будущее открытие биомаркеров.
• Мы ожидаем, что ДНК крови будет использоваться для корреляции генотип/фенотип и генетических предикторов быстрого клиренса инфликсимаба и отсутствия ответа.
• РНК ткани толстой кишки будет использоваться для определения того, как модели локальной экспрессии генов предсказывают или объясняют клиренс инфликсимаба или отсутствие ответа.
• Мы ожидаем, что ДНК ткани толстой кишки будет использоваться для изучения того, как микробиом или эпигенетические изменения связаны с тяжелым язвенным колитом или реакцией на инфликсимаб.
• Ткань толстой кишки будет использоваться для определения связи между тканевым уровнем ФНО (или других белков) и клиренсом инфликсимаба или отсутствием ответа.
• Стул будет собираться для серийного измерения фекального кальпротектина и будущих исследований микробиома.