Anti-TNF-therapie voor refractaire colitis bij gehospitaliseerde kinderen (ARCH)

Dit is een multicenter prospectieve niet-interventionele cohortstudie om klinische en biologische markers te identificeren die non-respons voorspellen bij gehospitaliseerde pediatrische patiënten met ernstige corticosteroïd-refractaire UC of niet-gespecificeerde inflammatoire darmaandoening (IBD-U) die worden gestart met infliximab.

Patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met ernstige CU of IBD-U (PUCAI ≥ 65 bij opname) en falende intraveneuze corticosteroïden komen in aanmerking. Bloed-, stoelgang- en rectale biopsieën (indien sigmoïdoscopie uitgevoerd voor klinische indicaties) zullen worden afgenomen voor translationeel onderzoek (doel 3). Patiënten zullen infliximab krijgen volgens de dosis en het regime bepaald door de klinische arts. Er zal geen standaard doseringsregime worden gebruikt en de dosis IFX zal worden bepaald door de behandelend arts. Seriële PUCAI-scores en infliximab-niveaus zullen worden verkregen.

Degenen die in aanmerking komen om deel te nemen, zullen seriële bloedmonsters laten nemen in combinatie met medicijninfusies om farmacokinetische/farmacodynamische modellering van blootstelling aan infliximab uit te voeren. De klinische respons zal worden bepaald met behulp van de Pediatric UC Activity Index (PUCAI)-vragenlijst.

In eerste instantie zullen 6 centra deelnemen met een minimale beoogde inschrijvingsdoelstelling van 36 evalueerbare deelnemers aan pediatrisch onderzoek (tot een maximum van 40) leeftijd > 4 jaar of < 18 jaar oud met CU of IBD-U (gemiddeld 6/centrum).

Het primaire eindpunt is de relatie tussen IFX-blootstelling (gebied onder de curve van het PK-model) en klinische respons op dag 7, gedefinieerd als Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) ≤ 35. Secundaire eindpunten zijn klinische remissie in week 8 en steroïde- en colectomievrije remissie in week 26. We zullen in eerste instantie 6 centra rekruteren en binnen 2 jaar 36-40 evalueerbare patiënten inschrijven.

Deze door dit protocol beschreven studie is bedoeld als pilot- en haalbaarheidsstudie, waarvan we verwachten dat deze uiteindelijk zal worden uitgebreid tot een grotere studie. Om de haalbaarheid aan te tonen en te beginnen met de ontwikkeling van een biorepository voor deze patiëntenpopulatie, zullen daarom bepaalde biospecimens worden verzameld voor deze studie en worden toekomstige translationele studies als volgt geanticipeerd:

• Bloed zal worden gebruikt voor IFX-farmacokinetische assays (bijv. niveaus, antilichamen) en toekomstige ontdekking van biomarkers.
• Bloed-DNA waarvan we verwachten dat het zal worden gebruikt voor genotype/fenotype-correlaties en genetische voorspellers van snelle infliximab-klaring en non-respons.
• Colonweefsel-RNA zal worden gebruikt om te bepalen hoe lokale genexpressiepatronen de klaring of non-respons van infliximab voorspellen of verklaren.
• DNA van colonweefsel waarvan we verwachten dat het zal worden gebruikt voor onderzoeken naar hoe het microbioom of de epigenetische veranderingen verband houden met ernstige CU of respons op infliximab.
• Colonweefsel zal worden gebruikt voor het bepalen van de relatie tussen weefsel-TNF-niveaus (of andere eiwitten) en infliximab-klaring of non-respons.
• Ontlasting zal worden verzameld voor seriële meting van fecale calprotectine en toekomstige microbioomstudies