Virtauksen palauttaminen REvaskularisaatiolla submaksimaalisella angioplastialla hemodynaamisessa kallonsisäisessä ateroskleroottisessa stenoosissa

VERiTAS II REFRESH ICAS on tulevaisuuden yksihaarainen monikeskuspilottitutkimus, jossa arvioidaan submaksimaalisen palloangioplastian turvallisuutta intensiivisen lääkehoidon yhteydessä potilailla, joilla on hemodynaamisesti heikentynyt oireinen 70–99 % ateroskleroottinen kallonsisäinen ahtauma (ICAS). Tämä tutkimus perustuu aikaisempien prospektiivisten tutkimusten todisteisiin, joissa todettiin huomattavasti kohonnut myöhemmän aivohalvauksen riski ICAS-potilailla, joilla on hemodynaaminen kompromissi, ja alustavia tietoja pienistä tapaussarjoista, jotka tukevat submaksimaalista angioplastiaa mahdollisesti turvallisena revaskularisaatiovaihtoehtona. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on määrittää submaksimaalisen palloangioplastian turvallisuus hemodynaamisesti heikentyneen oireisen ICAS:n hoidossa. Toissijaisina tavoitteina on saada alustavat arviot myöhemmän alueen sisäisen aivohalvauksen riskistä vuoden kuluttua, arvioida submaksimaalisen palloangioplastian hemodynaaminen vaikutus distaaliseen verenkiertoon ja tutkia submaksimaalisen palloangioplastian hemodynaamista kestävyyttä seurannan aikana.

Yhteensä 159 potilasta otetaan mukaan tähän avoimeen tutkimukseen, jotta he saavat submaksimaalisen angioplastian intensiivisen lääkehoidon yhteydessä. Potilaat, joilla on ICAS:n aiheuttama aivohalvaus, toimivat tutkimuksen lähdepopulaatioina, ja heidät tunnistetaan laitospotilaiksi tai avohoitopotilaiksi osallistuvissa keskuksissa tai niiden referensseissä. Potilaat, joilla on äskettäin (30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista) oireenmukainen 70–99 % kallonsisäisen kaulavaltimon (ICA), keskiaivovaltimon (MCA), nikamavaltimon (VA) tai tyvivaltimon (BA) ICAS, tunnistetaan ensin standardilla hoitoseulontakuvausmenetelmä (esim. CTA, MRA, TCD). Jos potilas on kelvollinen käytettävissä olevien sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien perusteella, hänelle hankitaan tietoinen suostumus ja suoritetaan MRI/kvantitatiivinen magneettiresonanssiangiografia (QMRA) (ellei se ole jo normaalihoitona); Potilaat, joilla on todisteita hemodynaamisesta kompromissista, joka perustuu rajavyöhykeinfarktimalliin etuverenkierrossa (ICA ja MCA) ja alhaisen virtauksen tilaan QMRA:ssa takaverenkierrossa (VA ja BA), katsotaan kelvollisiksi. QMRA:ta käytetään kelpoisuuden määrittämiseen posteriorisen verenkierron ICAS-potilailla, mutta se suoritetaan sekä etu- että takaverenkierron potilaille hemodynaamisen vertailun perustana toimenpiteen jälkeen. Potilaalle tehdään sitten CTA (jos sitä ei ole jo suoritettu normaalina hoitona) kelvollisen kallonsisäisen ICAS:n vahvistamiseksi.

Osallistujalle tehdään angiografia, ja lopullisen angiografisen kelpoisuuden vahvistamisen jälkeen hänelle tehdään tutkimusprotokollan mukainen submaksimaalinen angioplastia, jota seuraa SAMMPRIS-intensiivinen lääkehoito, mukaan lukien ensimmäinen kaksoisverihiutaleiden vastainen hoito (aspiriini ja klopidogreeli 3 kuukauden ajan, jota seuraa aspiriinimonoterapia), ja kohdentamalla primaarisia ja sekundaarisia aivohalvauksen riskitekijöitä. Riskitekijätavoitteiden saavuttamisessa auttaa INTERVENT-elämäntapavalmentaja, joka soittaa osallistujalle puhelimitse viikoittain 1, 3, 5, 7, 9, 11 ja sen jälkeen 4 viikon välein koko seurannan ajan. INTERVENT lähettää osallistujalle ja tutkimuskoordinaattorille/tutkimuksen neurologille aikataulun mukaan raportin osallistujan edistymisestä ja riskitekijöiden muutoksen tavoitteista. Osallistujia seurataan yhteensä vuoden ajan. Kaikilla osallistujilla on kliiniset käynnit 1, 4, 8 ja 12 kuukauden kohdalla, ja niiden suorittaa paikallinen tutkimushenkilöstö, joka ei ole suoraan mukana angioplastiatoimenpiteessä. Opintokäynneillä arvioidaan neurologista, toiminnallista ja kognitiivista tilaa sekä primaarisen ja sekundaarisen aivohalvauksen riskitekijöiden hallintaa. QMRA suoritetaan toimenpiteen jälkeen ja 12 kuukauden kuluttua; QMRA-seurantatulokset sokennetaan paikalliselle tutkimushenkilökunnalle ja potilaille. Tärkeimmät mielenkiinnon kohteena olevat seuraukset ovat: (1) mikä tahansa periprosessi (30 päivän sisällä) aivohalvaus tai kuolema; (2) aivohalvaus oireisen suonen alueella; ja (3) distaalisen virtauksen tila toimenpiteen jälkeen ja seurannassa (käyttäen QMRA:ta). Muita mitattuja päätepisteitä ovat aivoinfarkti kuvantamisessa, johon liittyy tilapäisiä merkkejä, restenoosi sekä toiminnalliset ja kognitiiviset tulokset seurannassa.

Otoskoon laskelmat ovat perustuneet luottamusvälin (CI) lähestymistapaan, jonka tarkoituksena on määrittää, voidaanko interventio suorittaa kliinisesti määritellyllä periopereduraalisella tapahtumatiheydellä 5 % (90 % CI 2 %, 9 %), jotta voidaan varmistaa riittävä. submaksimaalisen angioplastian periproseduurin turvallisuus, mikä edellyttää lisätutkimuksia tulevassa vaiheen 2/3 satunnaistetussa tutkimuksessa. Otoskoon laskennassa oletetaan CI-lähestymistapaa aivohalvaus/kuolematapahtumatiheyden ympärillä 30 päivän kohdalla; oletetulle 5 %:n tapahtumatiheydelle otoskoko N = 148 antaisi 90 % CI:n (2 %, 9 %). Kun inflaatiokerrointa 1,02 muutetaan suunnitellusta välianalyysistä ja 5 %:n poistumisasteesta 30 päivän seurannassa, 159 potilaalle on tehtävä submaksimaalinen angioplastia ensisijaisen turvallisuuspäätetapahtuman analysoimiseksi. Turvallisuuden välianalyysi suunnitellaan pysäytyssäännöllä, jos 30 päivän proseduuririski ylittää 5 % (ts. havaitun estimaatin CI:n alaraja ylittää kynnyksen). Jotta varmistetaan, että interventio lopetetaan ajoissa, jos se on haitallista, välianalyysin ajoitus on joustava, ja se tehdään, kun 30 päivän seuranta on suoritettu kolmannekselle submaksimaalisesta angioplastiapotilaista (50 potilasta, mikä laskee kulumisen) tai vaihtoehtoisesti, kun havaitaan 13 tapahtumaa sen mukaan, kumpi tulee ensin; tapahtumien määrä, 13, on määritetty minimitapahtumamääräksi, joka johtaisi siihen, että 90 %:n CI:n alaraja ylittää 5 % ja vaatisi siten >5 %:n tapahtumatiheyttä. Mitä tulee tutkimuksen go/no go -kriteereihin tulevaa tutkimusta varten, lopulliseksi no go-parametrimme ehdotetaan olevan havaitun ennalta määritellyn CI:n alaraja, joka ylittää 5 %:n turvakynnyksen (30 päivän peri-toimenpiteen riski). Muut tutkimuksen tulokset (eli toissijaiset kliiniset ja hemodynaamiset päätepisteet 12 kuukauden kohdalla) otettaisiin myös huomioon määritettäessä, vaatiiko toimenpide lisätutkimuksen tulevassa saumattomassa vaiheen 2/3 tutkimuksessa.