Przywracanie przepływu przez rewaskularyzację z submaksymalną angioplastyką w hemodynamicznym wewnątrzczaszkowym zwężeniu miażdżycowym

VERiTAS II REFRESH ICAS to prospektywne jednoramienne, wieloośrodkowe badanie pilotażowe, którego celem jest ocena bezpieczeństwa submaksymalnej angioplastyki balonowej w połączeniu z intensywną terapią medyczną u pacjentów z objawowym 70-99% miażdżycowym zwężeniem wewnątrzczaszkowym (ICAS) z zaburzeniami hemodynamicznymi. Niniejsze badanie opiera się na dowodach z wcześniejszych badań prospektywnych, które wykazały znacznie podwyższone ryzyko kolejnego udaru mózgu u pacjentów z zaburzeniami hemodynamicznymi ICAS oraz wstępnych danych z małych serii przypadków, które potwierdzają, że submaksymalna angioplastyka jest potencjalnie bezpieczną opcją rewaskularyzacji. Głównym celem obecnego badania jest określenie bezpieczeństwa submaksymalnej angioplastyki balonowej w leczeniu upośledzonej hemodynamicznie objawowej ICAS. Drugorzędnymi celami są uzyskanie wstępnych szacunków ryzyka kolejnego udaru mózgu w ciągu jednego roku, ocena wpływu hemodynamicznego submaksymalnej angioplastyki balonowej na dystalny przepływ krwi oraz zbadanie trwałości hemodynamicznej submaksymalnej angioplastyki balonowej w okresie obserwacji.

Do tego otwartego badania zostanie włączonych łącznie 159 pacjentów, którzy otrzymają submaksymalną angioplastykę w połączeniu z intensywną terapią medyczną. Pacjenci z udarem, który można przypisać ICAS, stanowią populację źródłową dla badania i zostaną zidentyfikowani jako pacjenci hospitalizowani lub ambulatoryjni w uczestniczących ośrodkach lub ich ośrodkach odsyłających. Pacjenci z niedawno (w ciągu 30 dni przed włączeniem) objawowymi 70-99% ICAS tętnicy szyjnej wewnętrznej wewnątrzczaszkowej (ICA), tętnicy środkowej mózgu (MCA), tętnicy kręgowej (VA) lub tętnicy podstawnej (BA) zostaną najpierw zidentyfikowani na podstawie standardu metoda obrazowania przesiewowego opieki (np. CTA, MRA, TCD). Jeśli pacjent kwalifikuje się na podstawie dostępnych kryteriów włączenia/wyłączenia, uzyskana zostanie świadoma zgoda i zostanie wykonany MRI/ilościowa angiografia rezonansu magnetycznego (QMRA) (jeśli nie jest to już standardowa opieka); pacjenci z objawami zaburzeń hemodynamicznych na podstawie wzorca zawału strefy granicznej dla przedniego krążenia (ICA i MCA) oraz stanu niskiego przepływu w QMRA dla tylnego krążenia (VA i BA) zostaną uznani za kwalifikujących się. QMRA zostanie wykorzystany do określenia kwalifikacji pacjentów z tylnym krążeniem ICAS, ale zostanie przeprowadzony zarówno u pacjentów z przednim, jak i tylnym krążeniem jako punkt odniesienia dla porównania hemodynamicznego po zabiegu. Następnie pacjent zostanie poddany CTA (jeżeli nie wykonano go już w ramach standardowej opieki) w celu potwierdzenia kwalifikującego się wewnątrzczaszkowego ICAS.

Uczestnik zostanie poddany angiografii, a po ostatecznym angiograficznym potwierdzeniu kwalifikacji zostanie poddany submaksymalnej angioplastyce zgodnie z protokołem badania, a następnie intensywna terapia medyczna według schematu SAMMPRIS, w tym początkowa podwójna terapia przeciwpłytkowa (aspiryna i klopidogrel przez 3 miesiące, a następnie monoterapia aspiryną), oraz skupienie się na pierwotnych i wtórnych czynnikach ryzyka udaru mózgu. Pomoc w osiągnięciu celów czynników ryzyka zapewni trener stylu życia INTERVENT, który będzie dzwonił do uczestnika telefonicznie w 1, 3, 5, 7, 9, 11 tygodniu, a następnie co 4 tygodnie przez cały okres obserwacji. Zgodnie z harmonogramem, INTERVENT prześle raport o postępach uczestnika i celach modyfikacji czynników ryzyka do uczestnika i koordynatora badania/neurologa badania. Uczestnicy będą mieli obserwację przez cały rok. Wszyscy uczestnicy będą mieli wizyty kliniczne w wieku 1, 4, 8 i 12 miesięcy, przeprowadzane przez lokalny personel badawczy niezwiązany bezpośrednio z procedurą angioplastyki. Wizyty studyjne będą obejmowały ocenę stanu neurologicznego, funkcjonalnego i poznawczego oraz stanu kontroli pierwotnych i wtórnych czynników ryzyka udaru mózgu. QMRA zostanie przeprowadzona po zabiegu i po 12 miesiącach; dalsze wyniki QMRA będą zaślepione dla lokalnego personelu badawczego i pacjentów. Główne wyniki będące przedmiotem zainteresowania to: (1) jakikolwiek okołozabiegowy (w ciągu 30 dni) udar lub zgon; (2) udar w objawowym obszarze naczynia; oraz (3) status przepływu dystalnego po zabiegu i podczas obserwacji (przy użyciu QMRA). Dodatkowe mierzone punkty końcowe będą obejmowały zawał mózgu w obrazowaniu związanym z tymczasowymi objawami, restenozą oraz wynikami funkcjonalnymi i poznawczymi podczas obserwacji.

Obliczenia wielkości próby oparto na podejściu z przedziałem ufności (CI) mającym na celu określenie, czy interwencja może być przeprowadzona z klinicznie określonym odsetkiem zdarzeń okołozabiegowych wynoszącym 5% (90% CI 2%, 9%), w celu ustalenia wystarczającej okołozabiegowe bezpieczeństwo submaksymalnej angioplastyki, aby uzasadnić dalsze badania w przyszłym randomizowanym badaniu fazy 2/3. Obliczenie wielkości próby zakłada podejście CI wokół częstości udarów/zgonów po 30 dniach; dla przypuszczalnego współczynnika zdarzeń wynoszącego 5% wielkość próby N=148 dałaby 90% przedział ufności (2%,9%). Po uwzględnieniu współczynnika inflacji 1,02 ze względu na zaplanowaną analizę tymczasową i 5% wskaźnik ścierania w 30-dniowej obserwacji, 159 pacjentów musi przejść submaksymalną angioplastykę w celu analizy pierwszorzędowego punktu końcowego bezpieczeństwa. Planuje się tymczasową analizę bezpieczeństwa z regułą zatrzymania, jeśli 30-dniowe ryzyko okołozabiegowe przekroczy 5% (tj. dolna granica CI obserwowanego oszacowania przekracza próg). Aby upewnić się, że interwencja zostanie wcześnie przerwana, jeśli jest szkodliwa, czas analizy pośredniej będzie elastyczny i nastąpi po zakończeniu 30-dniowej obserwacji u jednej trzeciej pacjentów po angioplastyce submaksymalnej (50 pacjentów, biorąc pod uwagę ścieranie) lub alternatywnie, gdy obserwuje się 13 zdarzeń, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej; liczba zdarzeń, 13, została określona jako minimalna liczba zdarzeń, która spowodowałaby, że dolna granica 90% przedziału ufności przekroczy 5%, a tym samym zadeklaruje częstość zdarzeń >5%. W odniesieniu do kryteriów „go/no go” badania dla przyszłego badania, nasz ostateczny parametr „no go” jest proponowany jako dolna granica obserwowanego z góry określonego przedziału ufności przekraczającego próg bezpieczeństwa (30-dniowe ryzyko okołozabiegowe) wynoszący 5%. Inne wyniki badania (tj. drugorzędowe kliniczne i hemodynamiczne punkty końcowe po 12 miesiącach) również zostaną wzięte pod uwagę przy ustalaniu, czy procedura uzasadnia dodatkowe badanie w przyszłym bezproblemowym badaniu fazy 2/3.