Osimertinibin terapeuttisen arvon tutkiminen EGFR-mutatoidussa keuhkosyövässä (THEROS)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tietoisen suostumuksen antaminen ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä
2. Potilaiden (mies/nainen) tulee olla yli 18-vuotiaita.
3. EGFR-mutatoitu NSCLC, joka ei sovellu parantavaan hoitoon (leikkaus, parantava sädekemoterapia).
4. Hankittu vastustuskyky ensimmäisen tai toisen sukupolven EGFR-TKI:lle (esim. afatinibi, erlotinibi, gefitinibi) alkuperäisen hyödyn jälkeen (määritelty objektiiviseksi vasteeksi tai stabiiliksi sairaudeksi vähintään 3 kuukauden ajan)
5. Kasvainrebiopsiaa ei ole saatavilla tai negatiivinen tulos EGFR T790M -mutaatiosta SoC-molekyylipatologiatestillä (esim. Sangerin sekvensointi, PCR-pohjainen genotyypitys, syvä sekvensointi) progressiivisen kasvainleesion rebiopsiasta
6. Negatiivinen löydös EGFR T790M -mutaatiotestauksesta plasmaperäisessä DNA:ssa käyttäen SoC-määritystä (esim. Roche Cobas)
7. Vähintään yksi kasvainleesio, jossa on merkittävää FDG:n ottoa, määritettynä PET/CT-skannauksella ennen tutkimushoitoa
8. Suostumus luovutettujen biologisten näytteiden tutkimuskäyttöön.
9. Maailman terveysjärjestön (WHO) suorituskykytila ​​0-2.
10. Potilaiden elinajanodote on oltava ≥ 12 viikkoa.

11. Naisten tulee käyttää asianmukaisia ​​ehkäisymenetelmiä, he eivät saa imettää ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annoksen aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä. Testi toistetaan kuukausittain, tai heillä on oltava näyttöä siitä, että he eivät voi tulla raskaaksi. täyttämällä seulonnassa jokin seuraavista kriteereistä:

    • Postmenopausaali määritellään yli 50-vuotiaiksi ja amenorreaiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
    • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos LH- ja FSH-arvot ovat postmenopausaalisella alueella.
    • Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, kahdenvälisellä munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimen ligaatiolla
12. Miespotilaiden tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä (ks. Rajoitukset, kohta 3.6).
13. Potilas on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

Poissulkemiskriteerit:

1. EGFR-mutatoitu NSCLC ja T790M-resistenssimutaation demonstrointi tavanomaisella määritysteknologialla kasvainperäisessä tai plasmaperäisessä DNA:ssa
2. Kasvainleesion puuttuminen, johon liittyy merkittävää FDG:n ottoa PET/CT-skannauksessa ennen tutkimushoitoa
3. Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai suorittamiseen (koskee sekä sponsorihenkilöstöä että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa)
4. Aikaisempi hoito osimertinibillä tai millä tahansa kokeellisella tai hyväksytyllä mutaatiospesifisellä EGFR-TKI:llä, jolla on kliinistä aktiivisuutta EGFR T790M -resistenssimutaatiota vastaan
5. Hoito tutkimuslääkkeellä yhden viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä (vasta-aineille 3 viikkoa)
6. Potilaat, jotka saavat parhaillaan (tai eivät pysty lopettamaan käyttöä ennen ensimmäisen tutkimushoidon annosta) lääkkeitä tai yrttilisäaineita, joiden tiedetään olevan tehokkaita CYP3A4:n indusoijia (vähintään 3 viikkoa ennen) (Liite A – ohjeet mahdollisista yhteisvaikutuksista samanaikaisten lääkkeiden kanssa). Kaikkien potilaiden on pyrittävä välttämään samanaikaista lääkkeiden, yrttilisäaineiden käyttöä ja/tai sellaisten elintarvikkeiden nauttimista, joilla on tunnetusti CYP3A4:ää indusoivia vaikutuksia. Luettelo lääkkeiden yhteisvaikutuksista löytyy osimertinibin IB:n kohdasta 5.1.6.4.
7. Kaikki aiemmasta hoidosta johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ylittävät haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) luokka 1 tutkimuksen aloitushetkellä Hoito lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2, aikaisempaa kemoterapiaan liittyvää neuropatiaa.
8. Kaikki todisteet vakavista tai hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti ja aktiivinen verenvuotodiateesi, jotka tutkijan mielestä tekevät potilaan osallistumisesta tutkimukseen ei-toivottua tai jotka vaarantaisivat tutkimussuunnitelman noudattamisen, tai aktiivisesta infektiosta, mukaan lukien hepatiitti B, hepatiitti C ja ihmisen immuunikatovirus (HIV). Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
9. Potilaat, joilla on oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä ja jotka ovat neurologisesti epävakaita
10. Aiempi ILD, lääkkeiden aiheuttama ILD, steroidihoitoa vaativa säteilykeuhkotulehdus tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta ILD:stä
11. Paastoveren glukoosiarvot yli 150 mg/dl (estää informatiivisen FDGPET/CT-skannauksen)

12. Riittämätön luuytimen reservi tai elintoiminto, joka on osoitettu jollakin seuraavista laboratorioarvoista:

    Absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,5 x 109/l Verihiutalemäärä <100 x 109/l Hemoglobiini <90 g/l Alaniiniaminotransferaasi > 2,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), jos ei havaittavissa olevia maksametastaaseja tai > 5 kertaa ULN maksametastaasit Aspartaattiaminotransferaasi > 2,5 kertaa ULN, jos ei havaittavissa olevia maksaetästaaseja tai > 5 kertaa ULN, jos maksametastaaseja esiintyy, kokonaisbilirubiini > 1,5 kertaa ULN, jos ei maksaetästaaseja tai > 3 kertaa ULN, jos on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) tai maksametastaasit Kreatiniini > 1,5 kertaa ULN samanaikaisesti kreatiniinipuhdistuman kanssa < 50 ml/min (mitattu tai laskettu Cockcroftin ja Gaultin yhtälöllä); kreatiniinipuhdistuman varmistus vaaditaan vain, kun kreatiniini on > 1,5 kertaa ULN.

13. Mikä tahansa seuraavista sydämen kriteereistä:

    1. Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc Frederician kaavalla) > 470 ms seulontaklinikan EKG:n koneella johdetusta QTc-arvosta
    2. Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos)
    3. Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriötapahtumien riskiä, ​​kuten sydämen vajaatoiminta, elektrolyyttihäiriöt (mukaan lukien seerumin/plasman kaliumtaso alle normaalin tason), synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä, suvussa pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiaat ensimmäisen asteen sukulaisilla tai mitä tahansa samanaikaista QT-aikaa pidentävän lääkitystä
14. Refractory pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi osimertinibin riittävän imeytymisen
15. Aiempi yliherkkyys osimertinibille (tai lääkkeille, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne tai luokka kuin osimertinibille) tai näiden aineiden jollekin apuaineelle
16. Lisääntymiskykyiset urokset ja naaraat, jotka eivät käytä tehokasta ehkäisymenetelmää ja naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät tai joiden raskaustesti on positiivinen (virtsa tai seerumi) ennen tutkimukseen tuloa
17. Tutkijan arvio, että potilaan ei pitäisi osallistua tutkimukseen, jos potilas ei todennäköisesti noudata tutkimusmenettelyjä, rajoituksia ja vaatimuksia