Изучение терапевтической ценности осимертиниба при раке легкого с мутацией EGFR (THEROS)

Критерии включения:

1. Предоставление информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
2. Пациенты (мужчины/женщины) должны быть старше 18 лет.
3. НМРЛ с мутацией EGFR не поддается радикальному лечению (операции, радикальной радиохимиотерапии).
4. Приобретенная устойчивость к EGFR-TKI первого или второго поколения (например, афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб) после первоначального улучшения (определяемого как объективный ответ или стабильное заболевание в течение не менее 3 месяцев)
5. Повторная биопсия опухоли недоступна или отрицательный результат на статус мутации EGFR T790M по тесту на молекулярную патологию SoC (например, секвенирование по Сэнгеру, генотипирование на основе ПЦР, глубокое секвенирование) ребиопсии прогрессирующего опухолевого поражения
6. Отрицательный результат тестирования мутации EGFR T790M в ДНК, полученной из плазмы, с использованием анализа SoC (например, Роше Кобас)
7. По крайней мере, одно опухолевое поражение со значительным поглощением ФДГ, как определено с помощью ПЭТ/КТ-сканирования до исследуемого лечения.
8. Согласие на использование пожертвованных биологических образцов в научных целях.
9. Статус эффективности Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 0-2.
10. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 12 недель.

11. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, который будет повторяться ежемесячно, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала. при выполнении одного из следующих критериев при скрининге:

    • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов.
    • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни ЛГ и ФСГ находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
    • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
12. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию (см. Ограничения, Раздел 3.6).
13. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. NSCLC с мутацией EGFR и демонстрация мутации устойчивости T790M с помощью стандартной технологии анализа в ДНК, полученной из опухоли или из плазмы
2. Отсутствие опухолевого поражения со значительным поглощением ФДГ при сканировании ПЭТ/КТ до начала исследуемого лечения.
3. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу спонсора, так и к персоналу в исследовательском центре)
4. Предшествующее лечение осимертинибом или любой экспериментальной или одобренной мутацией, специфичной к EGFR-TKI, с клинической активностью в отношении мутации резистентности EGFR T790M.
5. Лечение исследуемым препаратом в течение одной недели или пяти периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что больше) соединения (3 недели для антител)
6. Пациенты, получающие в настоящее время (или неспособные прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарственные препараты или растительные добавки, известные как мощные индукторы CYP3A4 (по крайней мере, за 3 недели до этого) (Приложение A – Руководство по потенциальному взаимодействию с сопутствующими лекарственными средствами). Все пациенты должны стараться избегать одновременного приема любых лекарств, растительных добавок и/или приема пищи с известными индукторными эффектами на CYP3A4. Список потенциальных лекарственных взаимодействий можно найти в разделе 5.1.6.4 осимертиниба IB.
7. Любая нерешенная токсичность от предшествующей терапии выше, чем 1-я степень по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) на момент начала исследования. Лечение, за исключением алопеции и 2-й степени, нейропатии, связанной с предшествующей химиотерапией.
8. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую артериальную гипертензию и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или могут поставить под угрозу соблюдение протокола, или активную инфекцию, включая гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Скрининг на хронические состояния не требуется.
9. Неврологически нестабильные пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС.
10. Наличие в анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированной ИЗЛ, радиационного пневмонита, требующего лечения стероидами, или любых признаков клинически активной ИЗЛ
11. Уровень глюкозы в крови натощак выше 150 мг/дл (исключая информативное сканирование FDGPET/CT)

12. Неадекватные резервы костного мозга или функции органов, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

    Абсолютное количество нейтрофилов <1,5 x 109/л Количество тромбоцитов <100 x 109/л Гемоглобин <90 г/л Аланинаминотрансфераза >2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при отсутствии явных метастазов в печень или >5 раз выше ВГН при наличии метастазы в печень Аспартатаминотрансфераза > 2,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печени или > 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени Общий билирубин > 1,5 раза выше ВГН при отсутствии метастазов в печени или > 3 раза выше ВГН при подтвержденном синдроме Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазы в печень. Креатинин >1,5 раза выше ВГН при клиренсе креатинина <50 мл/мин (измеренный или рассчитанный по уравнению Кокрофта и Голта); подтверждение клиренса креатинина требуется только в том случае, если креатинин более чем в 1,5 раза превышает ВГН.

13. Любой из следующих сердечных критериев:

    1. Среднее значение скорректированного интервала QT в состоянии покоя (QTc по формуле Фредерисии) > 470 мс, полученное в скрининговой клинике Значение QTc, полученное с помощью аппарата для ЭКГ
    2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени)
    3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, нарушения электролитного баланса (включая уровень калия в сыворотке/плазме ниже нижнего уровня нормы), врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у родственников первой линии или любые сопутствующие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT
14. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба.
15. История гиперчувствительности к осимертинибу (или препаратам с аналогичной осимертинибу химической структурой или классом) или любым вспомогательным веществам этих препаратов.
16. Мужчины и женщины репродуктивного возраста, которые не используют эффективный метод контроля над рождаемостью, и женщины, которые беременны или кормят грудью или имеют положительный тест на беременность (моча или сыворотка) до включения в исследование
17. Решение исследователя о том, что пациент не должен участвовать в исследовании, если пациент вряд ли будет соблюдать процедуры исследования, ограничения и требования