Utforske den terapeutiske verdien av Osimertinib i EGFR-mutert lungekreft (THEROS)

Inklusjonskriterier:

1. Gi informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
2. Pasienter (mann/kvinnelig) må være > 18 år.
3. EGFR-mutert NSCLC ikke mottagelig for kurativ behandling (kirurgi, kurativ radiokjemoterapi).
4. Ervervet motstand mot en første- eller andregenerasjons EGFR-TKI (f.eks. afatinib, erlotinib, gefitinib) etter initial fordel (definert som objektiv respons eller stabil sykdom i minst 3 måneder)
5. Ingen tumorrebiopsi tilgjengelig eller negativt resultat for EGFR T790M mutasjonsstatus ved en SoC molekylær patologitest (f.eks. Sanger-sekvensering, PCR-basert genotyping, dyp sekvensering) av en rebiopsi av en progressiv tumorlesjon
6. Negativt funn fra EGFR T790M mutasjonstesting i plasma-avledet DNA ved bruk av en SoC-analyse (f.eks. Roche Cobas)
7. Minst én tumorlesjon med betydelig FDG-opptak som bestemt ved PET/CT-skanning før studiebehandling
8. Samtykke til forskningsbruk av donerte biologiske prøver.
9. Verdens helseorganisasjon (WHO) prestasjonsstatus 0-2.
10. Pasienter må ha forventet levealder ≥ 12 uker.

11. Kvinner bør bruke adekvate prevensjonstiltak, bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er i fertil alder, som vil bli gjentatt på månedlig basis, eller må ha bevis på ikke-fertil potensiale. ved å oppfylle ett av følgende kriterier ved screening:

    • Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger
    • Kvinner under 50 år vil bli vurdert som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-nivåer i postmenopausal området for institusjonen
    • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
12. Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon (se Restriksjoner, pkt. 3.6).
13. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

1. EGFR-mutert NSCLC og demonstrasjon av T790M-resistensmutasjonen ved standard analyseteknologi i tumoravledet eller plasmaavledet DNA
2. Fravær av en tumorlesjon med betydelig FDG-opptak ved PET/CT-skanning før studiebehandling
3. Involvering i planlegging og/eller gjennomføring av studien (gjelder både sponsorpersonell og/eller ansatte på studiestedet)
4. Tidligere behandling med osimertinib eller enhver eksperimentell eller godkjent mutasjonsspesifikk EGFR-TKI med klinisk aktivitet mot EGFR T790M-resistensmutasjonen
5. Behandling med et undersøkelseslegemiddel innen én uke eller fem halveringstider (den som er lengst) av forbindelsen (3 uker for antistoffer)
6. Pasienter som for øyeblikket mottar (eller ikke kan slutte å bruke før de får den første dosen av studiebehandlingen) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være potente indusere av CYP3A4 (minst 3 uker før) (vedlegg A - Veiledning angående potensielle interaksjoner med samtidige medisiner). Alle pasienter må prøve å unngå samtidig bruk av medisiner, urtetilskudd og/eller inntak av matvarer med kjente indusereffekter på CYP3A4. En liste over legemiddelinteraksjonspotensial er funnet i pkt. 5.1.6.4 i osmertinib IB.
7. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling høyere enn vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for studiestart. Behandling med unntak av alopecia og grad 2, tidligere kjemoterapirelatert nevropati.
8. Ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon og aktive blødningsdiateser, som etter etterforskerens mening gjør det uønsket for pasienten å delta i forsøket eller som vil sette overholdelse av protokollen i fare, eller aktiv infeksjon inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
9. Pasienter med symptomatiske CNS-metastaser som er nevrologisk ustabile
10. Tidligere medisinsk historie med ILD, medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krever steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv ILD
11. Fastende blodsukkernivåer over 150 mg/dl (utelukker informativ FDGPET/CT-skanning)

12. Utilstrekkelig benmargsreserve eller organfunksjon som demonstrert av noen av følgende laboratorieverdier:

    Absolutt nøytrofiltall <1,5 x 109/L Blodplateantall <100 x 109/L Hemoglobin <90 g/L Alaninaminotransferase >2,5 ganger øvre normalgrense (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser Aspartataminotransferase >2,5 ganger ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser Total bilirubin >1,5 ganger ULN hvis ingen levermetastaser eller >3 ganger ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller levermetastaser Kreatinin >1,5 ganger ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligningen); bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er >1,5 ganger ULN.

13. Noen av følgende hjertekriterier:

    1. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc ved bruk av Fredericias formel) > 470 msek hentet fra screeningklinikken EKG maskinavledet QTc-verdi
    2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk)
    3. Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, elektrolyttavvik (inkludert serum/plasma-kaliumnivå under lavere normalnivå), medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller andre samtidige medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet
14. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av osimertinib
15. Anamnese med overfølsomhet overfor osimertinib (eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse som osimertinib) eller noen hjelpestoffer av disse midlene
16. Menn og kvinner med reproduksjonspotensial som ikke bruker en effektiv prevensjonsmetode og kvinner som er gravide eller ammer eller har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart
17. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav