Explorando o valor terapêutico do osimertinibe no câncer de pulmão com mutação EGFR (THEROS)

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado antes de qualquer procedimento específico do estudo
2. Os pacientes (homens/mulheres) devem ter mais de 18 anos de idade.
3. NSCLC com mutação EGFR não passível de tratamento curativo (cirurgia, radioquimioterapia curativa).
4. Resistência adquirida a um EGFR-TKI de primeira ou segunda geração (por exemplo, afatinibe, erlotinibe, gefitinibe) após benefício inicial (definido como resposta objetiva ou doença estável por pelo menos 3 meses)
5. Nenhuma rebiópsia do tumor disponível ou resultado negativo para o status da mutação EGFR T790M por um teste de patologia molecular SoC (por exemplo, Sequenciamento de Sanger, genotipagem baseada em PCR, sequenciamento profundo) de uma nova biópsia de uma lesão tumoral progressiva
6. Descoberta negativa do teste de mutação EGFR T790M em DNA derivado de plasma usando um ensaio SoC (por exemplo, Roche Cobas)
7. Pelo menos uma lesão tumoral com captação significativa de FDG conforme determinado por PET/CT antes do tratamento do estudo
8. Consentimento para uso em pesquisa de amostras biológicas doadas.
9. Status de desempenho da Organização Mundial da Saúde (OMS) 0-2.
10. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 12 semanas.

11. As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se houver potencial para engravidar, que será repetido mensalmente, ou devem ter evidências de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios na triagem:

    • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos
    • Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de LH e FSH na faixa pós-menopausa para a instituição
    • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária
12. Os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira (ver Restrições, Seção 3.6).
13. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. NSCLC com mutação de EGFR e demonstração da mutação de resistência T790M por tecnologia de ensaio padrão em DNA derivado de tumor ou derivado de plasma
2. Ausência de uma lesão tumoral com captação significativa de FDG na PET/TC antes do tratamento do estudo
3. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe do patrocinador quanto à equipe do local do estudo)
4. Tratamento prévio com osimertinibe ou qualquer EGFR-TKI experimental ou aprovado para mutação específica com atividade clínica contra a mutação de resistência EGFR T790M
5. Tratamento com um medicamento experimental dentro de uma semana ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) do composto (3 semanas para anticorpos)
6. Pacientes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem potentes indutores do CYP3A4 (pelo menos 3 semanas antes) (Apêndice A - Orientação sobre possíveis interações com medicamentos concomitantes). Todos os pacientes devem tentar evitar o uso concomitante de quaisquer medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestão de alimentos com efeitos indutores conhecidos no CYP3A4. Uma lista de potencial de interação medicamentosa é encontrada na seção 5.1.6.4 do osimertinib IB.
7. Quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que o grau 1 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e grau 2, neuropatia relacionada à quimioterapia anterior.
8. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do paciente no estudo ou que comprometa a adesão ao protocolo, ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (HIV). A triagem para condições crônicas não é necessária.
9. Pacientes com metástases sintomáticas do SNC que são neurologicamente instáveis
10. História médica anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa
11. Níveis de glicose no sangue em jejum acima de 150 mg/dl (impedindo FDGPET/TC informativa)

12. Reserva inadequada de medula óssea ou função de órgão, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

    Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 109/L Contagem de plaquetas <100 x 109/L Hemoglobina <90 g/L Alanina aminotransferase >2,5 vezes o limite superior do normal (LSN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas Aspartato aminotransferase >2,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou >5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas Bilirrubina total >1,5 vezes o LSN se não houver metástases hepáticas ou >3 vezes o LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou metástases hepáticas Creatinina >1,5 vezes o LSN concomitante com depuração de creatinina <50 ml/min (medida ou calculada pela equação de Cockcroft e Gault); a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 vezes o LSN.

13. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc usando a fórmula de Fredericia) > 470 ms obtido do valor QTc derivado da máquina de ECG da clínica de triagem
    2. Qualquer anormalidade clinicamente importante no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau)
    3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, anormalidades eletrolíticas (incluindo nível de potássio sérico/plasmático abaixo do nível inferior do normal), síndrome congênita do QT longo, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT
14. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de osimertinibe
15. História de hipersensibilidade ao osimertinibe (ou medicamentos com estrutura química ou classe semelhante ao osimertinibe) ou a qualquer excipiente desses agentes
16. Homens e mulheres com potencial reprodutivo que não estejam usando um método eficaz de controle de natalidade e mulheres que estejam grávidas ou amamentando ou tenham um teste de gravidez positivo (urina ou soro) antes da entrada no estudo
17. Julgamento do investigador de que o paciente não deve participar do estudo se for improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo