Onderzoek naar de theragnostische waarde van osimertinib bij EGFR-gemuteerde longkanker (THEROS)

Inclusiecriteria:

1. Geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan studiespecifieke procedures
2. Patiënten (mannen/vrouwen) moeten ouder zijn dan 18 jaar.
3. EGFR-gemuteerd NSCLC niet vatbaar voor curatieve behandeling (chirurgie, curatieve radiochemotherapie).
4. Verworven resistentie tegen een EGFR-TKI van de eerste of tweede generatie (bijv. afatinib, erlotinib, gefitinib) na initieel voordeel (gedefinieerd als objectieve respons of stabiele ziekte gedurende ten minste 3 maanden)
5. Geen tumorrebiopsie beschikbaar of negatief resultaat voor EGFR T790M-mutatiestatus door een SoC moleculaire pathologietest (bijv. Sanger-sequencing, PCR-gebaseerde genotypering, deep sequencing) van een rebiopsie van een progressieve tumorlaesie
6. Negatieve bevinding van EGFR T790M-mutatietesten in plasma-afgeleid DNA met behulp van een SoC-assay (bijv. Roche Cobas)
7. Ten minste één tumorlaesie met significante FDG-opname zoals bepaald door middel van PET/CT-scanning voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
8. Toestemming voor het onderzoeksgebruik van gedoneerde biologische monsters.
9. Prestatiestatus van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) 0-2.
10. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 12 weken.

11. Vrouwen dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden, wat maandelijks zal worden herhaald, of er moet bewijs zijn dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij de screening:

    • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen
    • Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en met LH- en FSH-spiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling
    • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders
12. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken (zie Beperkingen, rubriek 3.6).
13. De patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

1. EGFR-gemuteerd NSCLC en demonstratie van de T790M-resistentiemutatie door middel van standaard assaytechnologie in DNA afkomstig van tumoren of plasma
2. Afwezigheid van een tumorlaesie met significante FDG-opname bij PET/CT-scanning voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
3. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel sponsorpersoneel als voor personeel op de onderzoekslocatie)
4. Eerdere behandeling met osimertinib of een experimentele of goedgekeurde mutatiespecifieke EGFR-TKI met klinische activiteit tegen de EGFR T790M-resistentiemutatie
5. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen één week of vijf halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) van de verbinding (3 weken voor antilichamen)
6. Patiënten die momenteel medicijnen of kruidensupplementen krijgen (of niet kunnen stoppen voordat ze de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling krijgen) waarvan bekend is dat ze krachtige CYP3A4-inductoren zijn (minstens 3 weken eerder) (Bijlage A - Richtlijn met betrekking tot mogelijke interacties met gelijktijdige medicatie). Alle patiënten moeten proberen om gelijktijdig gebruik van medicijnen, kruidensupplementen en/of inname van voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 induceert, te vermijden. Een lijst met mogelijke geneesmiddelinteracties is te vinden in rubriek 5.1.6.4 van de IB van osimertinib.
7. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 1 op het moment van aanvang van de studie Behandeling met uitzondering van alopecia en graad 2, eerdere chemotherapie-gerelateerde neuropathie.
8. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder ongecontroleerde hypertensie en actieve bloedingsdiathesen, die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de patiënt om deel te nemen aan het onderzoek of die naleving van het protocol in gevaar zou brengen, of actieve infectie waaronder hepatitis B, hepatitis C en humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Screening op chronische aandoeningen is niet vereist.
9. Patiënten met symptomatische CZS-metastasen die neurologisch instabiel zijn
10. Medische voorgeschiedenis van ILD, door geneesmiddelen geïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis die behandeling met steroïden vereist, of enig bewijs van klinisch actieve ILD
11. Nuchtere bloedglucosewaarden boven 150 mg/dl (uitsluitend informatieve FDGPET/CT-scan)

12. Ontoereikende beenmergreserve of orgaanfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

    Absoluut aantal neutrofielen <1,5 x 109/l Aantal bloedplaatjes <100 x 109/l Hemoglobine <90 g/l Alanineaminotransferase >2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) als er geen aantoonbare levermetastasen zijn of >5 keer ULN in aanwezigheid van levermetastasen Aspartaataminotransferase >2,5 keer ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of >5 keer ULN in aanwezigheid van levermetastasen Totaal bilirubine >1,5 keer ULN indien geen levermetastasen of >3 keer ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen Creatinine >1,5 keer ULN gelijktijdig met creatinineklaring <50 ml/min (gemeten of berekend door Cockcroft en Gault-vergelijking); bevestiging van creatinineklaring is alleen vereist wanneer creatinine >1,5 keer ULN is.

13. Een van de volgende cardiale criteria:

    1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc volgens de formule van Fredericia) > 470 msec verkregen uit de screeningskliniek ECG-machine-afgeleide QTc-waarde
    2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok)
    3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische voorvallen verhogen, zoals hartfalen, elektrolytenafwijkingen (waaronder serum-/plasmakaliumspiegels lager dan normaal), congenitaal lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden jonger dan 40 jaar bij eerstegraads familieleden of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt
14. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib zou verhinderen
15. Geschiedenis van overgevoeligheid voor osimertinib (of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als osimertinib) of voor een van de hulpstoffen van deze middelen
16. Reproductieve mannen en vrouwen die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken en vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven of een positieve zwangerschapstest (urine of serum) hebben voordat ze aan de studie beginnen
17. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt zich zal houden aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten