Exploración del valor teragnóstico de osimertinib en el cáncer de pulmón con mutación en EGFR (THEROS)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
2. Los pacientes (hombres/mujeres) deben ser mayores de 18 años.
3. NSCLC mutado en EGFR no susceptible de tratamiento curativo (cirugía, radioquimioterapia curativa).
4. Resistencia adquirida a un EGFR-TKI de primera o segunda generación (p. afatinib, erlotinib, gefitinib) después del beneficio inicial (definido como respuesta objetiva o enfermedad estable durante al menos 3 meses)
5. No hay rebiopsia tumoral disponible o resultado negativo para el estado de mutación EGFR T790M mediante una prueba de patología molecular SoC (p. Secuenciación de Sanger, genotipado basado en PCR, secuenciación profunda) de una rebiopsia de una lesión tumoral progresiva
6. Hallazgo negativo de la prueba de mutación EGFR T790M en ADN derivado de plasma utilizando un ensayo SoC (p. Roche Cobás)
7. Al menos una lesión tumoral con captación significativa de FDG según lo determinado por PET/CT antes del tratamiento del estudio
8. Consentimiento para el uso en investigación de muestras biológicas donadas.
9. Estado funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 0-2.
10. Los pacientes deben tener una esperanza de vida ≥ 12 semanas.

11. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil, que se repetirá mensualmente, o deben tener evidencia de que no tienen potencial fértil. cumpliendo uno de los siguientes criterios en la selección:

    • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
    • Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.
    • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
12. Los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera (ver Restricciones, Sección 3.6).
13. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. NSCLC con mutación de EGFR y demostración de la mutación de resistencia T790M mediante tecnología de ensayo estándar en ADN derivado de tumor o derivado de plasma
2. Ausencia de una lesión tumoral con captación significativa de FDG en la exploración PET/CT antes del tratamiento del estudio
3. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del patrocinador como al personal en el sitio del estudio)
4. Tratamiento previo con osimertinib o cualquier EGFR-TKI experimental o aprobado específico de mutación con actividad clínica contra la mutación de resistencia EGFR T790M
5. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de una semana o cinco vidas medias del fármaco (lo que sea más largo) del compuesto (3 semanas para anticuerpos)
6. Pacientes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos herbales que se sabe que son potentes inductores de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes) (Apéndice A: Orientación sobre posibles interacciones con medicamentos concomitantes). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4. En la sección 5.1.6.4 del osimertinib IB se encuentra una lista de posibles interacciones farmacológicas.
7. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que el grado 1 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia y la neuropatía relacionada con la quimioterapia previa de grado 2.
8. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, en opinión del investigador, haga que el paciente no desee participar en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
9. Pacientes con metástasis sintomáticas del SNC neurológicamente inestables
10. Antecedentes médicos de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiere tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa
11. Niveles de glucosa en sangre en ayunas por encima de 150 mg/dl (excluida la exploración informativa por FDGPET/TC)

12. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

    Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/L Recuento de plaquetas <100 x 109/L Hemoglobina <90 g/L Alanina aminotransferasa >2,5 veces el límite superior normal (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas Aspartato aminotransferasa >2,5 veces ULN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces ULN en presencia de metástasis hepáticas Bilirrubina total >1,5 veces ULN si no hay metástasis hepáticas o >3 veces ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepáticas Creatinina > 1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault); la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 veces el LSN.

13. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc usando la fórmula de Fredericia) > 470 mseg obtenido del valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección
    2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado)
    3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, anomalías electrolíticas (incluido el nivel de potasio sérico/plasmático por debajo del nivel más bajo de lo normal), síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable menores de 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT
14. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib
15. Historial de hipersensibilidad a osimertinib (o fármacos con una estructura química o clase similar a osimertinib) o cualquier excipiente de estos agentes
16. Hombres y mujeres con potencial reproductivo que no usan un método anticonceptivo eficaz y mujeres que están embarazadas o amamantando o tienen una prueba de embarazo positiva (en orina o suero) antes de ingresar al estudio
17. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.