Esplorazione del valore teragnostico di Osimertinib nel carcinoma polmonare mutato con EGFR (THEROS)

Criterio di inclusione:

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. I pazienti (maschi/femmine) devono avere > 18 anni di età.
3. NSCLC con mutazione dell'EGFR non suscettibile di trattamento curativo (chirurgia, radiochemioterapia curativa).
4. Resistenza acquisita a un EGFR-TKI di prima o seconda generazione (ad es. afatinib, erlotinib, gefitinib) dopo il beneficio iniziale (definito come risposta obiettiva o malattia stabile per almeno 3 mesi)
5. Nessuna nuova biopsia del tumore disponibile o risultato negativo per lo stato della mutazione EGFR T790M da un test di patologia molecolare SoC (ad es. Sanger sequencing, genotyping basato su PCR, deep sequencing) di una rebiopsia di una lesione tumorale progressiva
6. Risultato negativo dal test di mutazione EGFR T790M nel DNA derivato dal plasma utilizzando un test SoC (ad es. Roche Cobas)
7. Almeno una lesione tumorale con captazione significativa di FDG determinata mediante scansione PET/TC prima del trattamento in studio
8. Consenso all'utilizzo a scopo di ricerca dei campioni biologici donati.
9. Performance status dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 0-2.
10. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

11. Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se in età fertile, che sarà ripetuto su base mensile, o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri durante lo screening:

    • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni
    • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e con livelli di LH e FSH nell'intervallo postmenopausale per l'istituzione
    • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube
12. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera (vedere Restrizioni, paragrafo 3.6).
13. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. NSCLC con mutazione EGFR e dimostrazione della mutazione di resistenza T790M mediante tecnologia di analisi standard nel DNA derivato da tumore o plasma
2. Assenza di una lesione tumorale con significativa captazione di FDG alla scansione PET/TC prima del trattamento in studio
3. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sponsor che/o al personale del centro di studio)
4. Precedente trattamento con osimertinib o qualsiasi EGFR-TKI specifico per mutazione sperimentale o approvato con attività clinica contro la mutazione di resistenza EGFR T790M
5. Trattamento con un farmaco sperimentale entro una settimana o cinque emivite del farmaco (qualunque sia più lunga) del composto (3 settimane per gli anticorpi)
6. Pazienti che stanno attualmente ricevendo (o che non sono in grado di interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere potenti induttori del CYP3A4 (almeno 3 settimane prima) (Appendice A - Guida alle potenziali interazioni con farmaci concomitanti). Tutti i pazienti devono cercare di evitare l'uso concomitante di farmaci, integratori a base di erbe e/o l'ingestione di alimenti con noti effetti induttori sul CYP3A4. Un elenco delle potenziali interazioni farmacologiche si trova nella sezione 5.1.6.4 dell'osimertinib IB.
7. Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) al momento dell'inizio dello studio Trattamento ad eccezione dell'alopecia e del grado 2, neuropatia correlata alla precedente chemioterapia.
8. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate, inclusa ipertensione incontrollata e diatesi emorragica attiva, che a parere dello sperimentatore rende indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che metterebbe a repentaglio la conformità al protocollo, o infezione attiva inclusa l'epatite B, l'epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
9. Pazienti con metastasi sintomatiche del SNC che sono neurologicamente instabili
10. Anamnesi patologica pregressa di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva
11. Livelli di glicemia a digiuno superiori a 150 mg/dl (precludendo la scansione FDGPET/TC informativa)

12. Inadeguata riserva di midollo osseo o funzione d'organo come dimostrato da uno dei seguenti valori di laboratorio:

    Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109/L Conta piastrinica <100 x 109/L Emoglobina <90 g/L Alanina aminotransferasi >2,5 volte il limite superiore della norma (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche Aspartato aminotransferasi >2,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o >5 volte l'ULN in presenza di metastasi epatiche Bilirubina totale >1,5 volte l'ULN in assenza di metastasi epatiche o >3 volte l'ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche Creatinina >1,5 volte ULN in concomitanza con clearance della creatinina <50 ml/min (misurata o calcolata mediante l'equazione di Cockcroft e Gault); la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è > 1,5 volte l'ULN.

13. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc utilizzando la formula di Fredericia) > 470 msec ottenuto dal valore QTc derivato dalla macchina ECG della clinica di screening
    2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado)
    3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, anomalie elettrolitiche (inclusi livelli di potassio sierico/plasmatico al di sotto del livello inferiore del normale), sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile di età inferiore a 40 anni nei parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT
14. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib
15. Storia di ipersensibilità a osimertinib (o farmaci con struttura chimica o classe simile a osimertinib) o a qualsiasi eccipiente di questi agenti
16. Maschi e femmine con potenziale riproduttivo che non utilizzano un metodo efficace di controllo delle nascite e donne in gravidanza o allattamento o che hanno un test di gravidanza positivo (urina o siero) prima dell'ingresso nello studio
17. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio