Udforskning af den terapeutiske værdi af Osimertinib i EGFR-muteret lungekræft (THEROS)

Inklusionskriterier:

1. Tilvejebringelse af informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer
2. Patienter (mand/kvinde) skal være > 18 år.
3. EGFR-muteret NSCLC ikke modtagelig for kurativ behandling (kirurgi, kurativ radiokemoterapi).
4. Erhvervet resistens over for en første- eller andengenerations EGFR-TKI (f.eks. afatinib, erlotinib, gefitinib) efter initial fordel (defineret som objektiv respons eller stabil sygdom i mindst 3 måneder)
5. Ingen tumorrebiopsi tilgængelig eller negativt resultat for EGFR T790M mutationsstatus ved en SoC molekylær patologitest (f.eks. Sanger-sekventering, PCR-baseret genotypebestemmelse, dyb sekventering) af en rebiopsi af en progressiv tumorlæsion
6. Negativt fund fra EGFR T790M mutationstestning i plasma-afledt DNA ved hjælp af et SoC-assay (f.eks. Roche Cobas)
7. Mindst én tumorlæsion med signifikant FDG-optagelse som bestemt ved PET/CT-scanning før undersøgelsesbehandling
8. Samtykke til forskningsanvendelse af donerede biologiske prøver.
9. Verdenssundhedsorganisationens (WHO) præstationsstatus 0-2.
10. Patienter skal have en forventet levetid på ≥ 12 uger.

11. Kvinderne bør bruge passende præventionsforanstaltninger, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før start af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder, som vil blive gentaget på månedsbasis, eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier ved screeningen:

    • Postmenopausal defineret som ældre end 50 år og amenoré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger
    • Kvinder under 50 år vil blive overvejet at være postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og med LH- og FSH-niveauer i postmenopausale interval for institutionen
    • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering
12. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention (se begrænsninger, afsnit 3.6).
13. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

Ekskluderingskriterier:

1. EGFR-muteret NSCLC og demonstration af T790M-resistensmutationen ved hjælp af standard assay-teknologi i tumor-afledt eller plasma-afledt DNA
2. Fravær af en tumorlæsion med signifikant FDG-optagelse ved PET/CT-scanning før undersøgelsesbehandling
3. Involvering i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både sponsorpersonale og/eller personale på undersøgelsesstedet)
4. Tidligere behandling med osimertinib eller enhver eksperimentel eller godkendt mutationsspecifik EGFR-TKI med klinisk aktivitet mod EGFR T790M-resistensmutationen
5. Behandling med et forsøgslægemiddel inden for en uge eller fem lægemiddelhalveringstider (alt efter hvad der er længst) af forbindelsen (3 uger for antistoffer)
6. Patienter, der i øjeblikket modtager (eller ikke er i stand til at stoppe brugen før de får den første dosis af undersøgelsesbehandlingen) medicin eller naturlægemidler, der vides at være potente inducere af CYP3A4 (mindst 3 uger før) (Bilag A - Vejledning vedrørende potentielle interaktioner med samtidig medicin). Alle patienter skal forsøge at undgå samtidig brug af medicin, naturlægemidler og/eller indtagelse af fødevarer med kendte inducerende virkninger på CYP3A4. En liste over lægemiddelinteraktionspotentiale findes i afsnit 5.1.6.4 i osmertinib IB.
7. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling, der er større end almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 1 på tidspunktet for studiestart. Behandling med undtagelse af alopeci og grad 2, tidligere kemoterapirelateret neuropati.
8. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension og aktive blødningsdiateser, som efter investigators mening gør det uønsket for patienten at deltage i forsøget, eller som ville bringe overholdelse af protokollen i fare, eller aktiv infektion inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV). Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
9. Patienter med symptomatiske CNS-metastaser, som er neurologisk ustabile
10. Tidligere sygehistorie med ILD, lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv ILD
11. Fastende blodsukkerniveauer over 150 mg/dl (udelukker informativ FDGPET/CT-scanning)

12. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion som vist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

    Absolut neutrofiltal <1,5 x 109/L Trombocyttal <100 x 109/L Hæmoglobin <90 g/L Alaninaminotransferase >2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser Aspartataminotransferase >2,5 gange ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller >5 gange ULN i nærvær af levermetastaser Total bilirubin >1,5 gange ULN hvis ingen levermetastaser eller >3 gange ULN i nærværelse af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser Kreatinin >1,5 gange ULN samtidig med kreatininclearance <50 ml/min (målt eller beregnet ved Cockcroft og Gault-ligning); bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 gange ULN.

13. Et af følgende hjertekriterier:

    1. Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc ved hjælp af Fredericias formel) > 470 msek opnået fra screeningsklinikken EKG maskinafledt QTc-værdi
    2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok)
    3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, elektrolyt-abnormiteter (inklusive serum/plasma-kalium-niveau under lavere niveau af normal), medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos første grads slægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet
14. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af osimertinib
15. Anamnese med overfølsomhed over for osimertinib (eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som osimertinib) eller nogen hjælpestoffer af disse stoffer
16. Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode, og kvinder, der er gravide eller ammer eller har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart
17. Efterforskerens vurdering om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav