Untersuchung des theragnostischen Werts von Osimertinib bei EGFR-mutiertem Lungenkrebs (THEROS)

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren
2. Patienten (männlich/weiblich) müssen > 18 Jahre alt sein.
3. EGFR-mutiertes NSCLC, das einer kurativen Behandlung (Operation, kurative Radiochemotherapie) nicht zugänglich ist.
4. Erworbene Resistenz gegen einen EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation (z. Afatinib, Erlotinib, Gefitinib) nach anfänglichem Nutzen (definiert als objektives Ansprechen oder stabile Erkrankung für mindestens 3 Monate)
5. Keine Tumorrebiopsie verfügbar oder negatives Ergebnis für den EGFR T790M-Mutationsstatus durch einen molekularpathologischen SoC-Test (z. Sanger-Sequenzierung, PCR-basierte Genotypisierung, Tiefensequenzierung) einer Rebiopsie einer progressiven Tumorläsion
6. Negativer Befund aus EGFR-T790M-Mutationstests in aus Plasma stammender DNA unter Verwendung eines SoC-Assays (z. Roche Cobas)
7. Mindestens eine Tumorläsion mit signifikanter FDG-Aufnahme, wie durch PET/CT-Scanning vor der Studienbehandlung festgestellt
8. Zustimmung zur Verwendung gespendeter biologischer Proben zu Forschungszwecken.
9. Leistungsstatus der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 0-2.
10. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen haben.

11. Frauen sollten geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden, sollten nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, der monatlich wiederholt wird, oder es muss ein Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential vorliegen durch Erfüllung eines der folgenden Kriterien beim Screening:

    • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen
    • Frauen unter 50 Jahren würden als postmenopausal angesehen, wenn sie nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung für 12 Monate oder länger amenorrhoisch waren und die LH- und FSH-Spiegel für die Institution im postmenopausalen Bereich liegen
    • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur
12. Männliche Patienten sollten bereit sein, eine Barriere-Kontrazeption anzuwenden (siehe Einschränkungen, Abschnitt 3.6).
13. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Ausschlusskriterien:

1. EGFR-mutiertes NSCLC und Nachweis der T790M-Resistenzmutation durch Standard-Assay-Technologie in aus Tumoren oder Plasma stammender DNA
2. Fehlen einer Tumorläsion mit signifikanter FDG-Aufnahme beim PET/CT-Scannen vor der Studienbehandlung
3. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal des Sponsors als auch für das Personal am Studienzentrum)
4. Vorherige Behandlung mit Osimertinib oder einem experimentellen oder zugelassenen mutationsspezifischen EGFR-TKI mit klinischer Aktivität gegen die EGFR-T790M-Resistenzmutation
5. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb einer Woche oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) der Verbindung (3 Wochen für Antikörper)
6. Patienten, die derzeit (mindestens 3 Wochen zuvor) Medikamente oder pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel erhalten (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden) (Anhang A – Leitlinien zu möglichen Wechselwirkungen mit Begleitmedikationen). Alle Patienten müssen versuchen, die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, pflanzlichen Präparaten und/oder die Einnahme von Nahrungsmitteln mit bekannter Induktorwirkung auf CYP3A4 zu vermeiden. Eine Liste mit potenziellen Arzneimittelwechselwirkungen befindet sich in Abschnitt 5.1.6.4 der Osimertinib-IB.
7. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 1 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2, früherer chemotherapiebedingter Neuropathie.
8. Jegliche Hinweise auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Hypertonie und aktiver Blutungsdiathesen, die nach Meinung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten an der Studie nicht wünschenswert machen oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würden, oder aktive Infektionen, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und das humane Immundefizienzvirus (HIV). Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
9. Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen, die neurologisch instabil sind
10. Frühere Anamnese von ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erfordert, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD
11. Nüchtern-Blutzuckerwerte über 150 mg/dl (ausschluss informativer FDGPET/CT-Scans)

12. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

    Absolute Neutrophilenzahl < 1,5 x 109/l Thrombozytenzahl < 100 x 109/l Hämoglobin < 90 g/l Alaninaminotransferase > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen Aspartataminotransferase > 2,5-fache ULN, wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen oder > 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen oder Lebermetastasen Kreatinin > 1,5-facher ULN gleichzeitig mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min (gemessen oder berechnet nach Cockcroft- und Gault-Gleichung); Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > das 1,5-fache des ULN beträgt.

13. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc unter Verwendung der Formel von Fredericia) > 470 ms, erhalten aus dem vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTc-Wert
    2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades)
    3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Elektrolytanomalien (einschließlich Serum-/Plasma-Kaliumspiegel unter dem unteren Normalwert), angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder unerwarteter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder andere gleichzeitig verabreichte Medikamente, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern
14. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde
15. Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegenüber Osimertinib (oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Osimertinib) oder jeglichen Hilfsstoffen dieser Mittel
16. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung anwenden, und Frauen, die schwanger sind oder stillen oder vor Studieneintritt einen positiven Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) haben
17. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält