Salmonella Typhi -tartunnan ymmärtäminen (pullonkaulat)
Bakteremian patogeneesin pullonkaulahypoteesin tutkiminen ambulatorisessa avohoidossa ihmisen kokeellisessa Salmonella Typhi -infektiossa
Lavantauti on Salmonella Typhi -bakteerin (S. Typhi). S. Typhi aiheuttaa sairauksia pääasiassa kehitysmaissa, joissa yhteisöillä ei ole pääsyä turvalliseen veteen tai riittäviin sanitaatioihin. Sen uskotaan aiheuttavan sairauksia noin 22 miljoonalle ihmiselle joka vuosi ja jopa 200 000 kuoleman, enimmäkseen lapsilla. Bakteerit leviävät, kun tartunnan saaneiden yksilöiden ulosteet saastuttavat ruokaa ja vettä. Infektion oireita ovat päänsärky, kuume ja yleiset kivut. Jos lavantautitulehdusta ei hoideta kunnolla, se voi johtaa vakaviin komplikaatioihin ja jopa kuolemaan.
Tässä tutkimuksessa tutkijat pyrkivät ymmärtämään enemmän S. Typhi -bakteereista ja siitä, kuinka S. Typhi aiheuttaa verenkiertoinfektion sen jälkeen, kun se on nautittu ja kulkeutunut suolistoon. Huolimatta bakteeriperäisiin verenkiertoinfektioihin (BSI) liittyvästä laajasta sairastuvuudesta ja kuolleisuudesta, patogeneesistä tiedetään suhteellisen vähän. Mikrobilääkeresistenssin lisääntyessä ja uusien mikrobilääkkeiden puutteen aikana BSI:n patogeneesin ymmärtäminen on välttämätöntä sekä Salmonella Typhin että muiden bakteerilajien, erityisesti ihmisiin rajoittuvien bakteerilajien ehkäisyssä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Baktemian patogeneesiä ihmisen rajoitetuille patogeeneille, kuten Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tyyppi b ja Salmonella enterica serovar Typhi (ST), on toistaiseksi tutkittu vain epätäydellisissä eläinmalleissa. Salmonella Typhimurium -hiirimallia käytetään laajalti, mutta siinä on keskeisiä eroja S. Typhiin verrattuna. Nämä bakteerit ovat sekä geneettisesti erilaisia että aiheuttavat erilaisen ihmisen sairauden fenotyypin. Ihmismallista saadut tiedot olisivat korvaamattomia lisättäessä ymmärrystämme bakteremiasta ihmisisännässä. Eläintutkimukset Salmonella-lajilla ja muilla bakteerilajilla osoittavat jonkin verran näyttöä siitä, että verenkierron infektioiden kehittymisessä saattaa olla populaatioiden pullonkauloja.
Inokulaatio monilla mikro-organismeilla riittää usein aiheuttamaan verenkiertoinfektion herkässä isännässä, tyypillisesti rokottaminen yhdellä mikro-organismilla ei ole. Baktemian syntymisestä on kaksi periaateteoriaa. Ensimmäinen on itsenäinen toiminta, jossa bakteerien inokulaatiosta johtuva bakteremia on peräisin yhdestä perustaja-organismista ("pullonkaulan hypoteesi"). Jokaisella organismilla on mahdollisuus olla se perustajaorganismi. Suurempi määrä organismeja lisää bakteemian todennäköisyyttä. Toinen teoria on synergia, jossa bakteerien välillä on yhteistyötä, useat bakteerit ylittävät infektioesteen ja siksi bakteremia koostuu useista muunnelmista.
Tämän tutkimusprojektin tavoitteena on tutkia populaatiopullonkaulateoriaa bakteremian patogeneesissä ihmisen infektiomallissa käyttämällä kahden isogeenisen S. Typhi -kannan altistusyhdistelmää.
Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on verrata niiden osallistujien määrää, joille kehittyy bakteremia altistuksen jälkeen kustakin S. Typhi -variantista tai näiden kahden kannan yhdistelmästä. Eläinmalleista tutkijat olettavat, että yksittäisessä osallistujassa yksittäinen kanta eristetään yleisemmin kuin näiden kahden yhdistelmä. Toissijaisina tavoitteina on kvantifioida kahden kannan bakteremiataakka ja karakterisoida ulosteen irtoaminen osallistujilla, joille on annettu sekasiirrostetta.
Tutkimustavoitteisiin kuuluu niiden osallistujien lukumäärän vertailu, joille kehittyy bakteremia eri ajankohtina 72 tuntiin asti kustakin S. Typhi -variantista tai näiden kahden kannan yhdistelmästä. Eläinmalleista on odotettavissa, että kaikki niin sanotut "primaariset bakteremiat" voivat sisältää S. Typhi -kantojen yhdistelmän. Tutkijat odottavat myös, että tutkimukseen osallistuneiden ulosteviljelmät voivat aluksi viljellä S. Typhi -kantojen yhdistelmää, mutta jos yksi isolaatti viljellään verestä, tämä heijastuu ulosteviljelmään. Tutkijat selvittävät, onko S. Typhin kvantifiointi mahdollista ulosteessa. He pyrkivät myös arvioimaan isännän immuunivastetta altistukseen sytokiinien ja veren transkription allekirjoitusten suhteen.
Tämä on ensimmäinen kerta, kun pullonkaulateoriaa on tutkittu verenkiertoinfektion ihmismallissa. Se ei ole merkittävä ainoastaan S. Typhin patogeneesin ymmärtämisen kannalta, vaan myös muiden bakteeripatogeenien kannalta. Jos tämä hypoteesi tuetaan, tämä tarkoittaa, että este bakteeri-infektion ehkäisyyn rokotteella voi olla alempi kuin aiemmin on luultu, ehkä vain hyvin harvoja tai jopa yksi organismi on estettävä tunkeutumasta yksilöllisen suojan tarjoamiseksi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Ei sovellettavissa
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Oxfordshire
-
Oxford, Oxfordshire, Yhdistynyt kuningaskunta, OX3 7LE
- Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine (CCVTM)
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Osallistujien on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:
- Hyväksy tietoisen suostumuksen tutkimukseen osallistumiseen.
- Ikäraja 18-60 vuotta mukaan lukien haastehetkellä.
- Terveessä sairaushistorian, fyysisen tutkimuksen ja tutkimusryhmän kliinisen arvion perusteella.
- Suostu (tutkimusryhmän mielestä) noudattamaan kaikkia tutkimusvaatimuksia, mukaan lukien kyky noudattaa hyvää henkilökohtaista hygieniaa ja infektioiden torjuntaa koskevia varotoimia.
- Hyväksy, että hänen yleislääkärinsä (ja/tai tarvittaessa konsulttinsa) ilmoitetaan tutkimukseen osallistumisesta.
- Hyväksy, että tutkimushenkilöstö voi ottaa yhteyttä yleislääkäriinsä saadakseen pääsyn osallistujan sairaushistoriaan ja rokotustietoihin.
- Hyväksyvät sen, että Englannin kansanterveyslaitos saa tiedon heidän osallistumisestaan tutkimukseen.
- Suostukaa antamaan lähikontakteilleen kirjallista tietoa osallistujan osallistumisesta tutkimukseen ja tarjoamaan heille vapaaehtoista seulontaa S. Typhi -kuljetuksen varalta.
- Sopivat 24 tunnin yhteydenpidosta tutkimushenkilöstön kanssa neljän viikon ajan haastamisen jälkeen ja pystyt varmistamaan, että he ovat tavoitettavissa matkapuhelimella haastejakson ajan antibioottihoidon loppuun asti.
- Hyväksy, että tutkimusryhmä pitää hallussaan sellaisen läheisen ystävän, sukulaisen tai kotitoverin nimeä ja 24 tunnin yhteysnumeroa, joille tiedotetaan tutkimukseen osallistujan olinpaikasta haastejakson ajan (haastuksesta haastattelun päättymiseen asti). antibioottikuuri). Tähän henkilöön otetaan yhteyttä, jos tutkimushenkilökunta ei saa yhteyttä osallistujaan.
- Käytä Internetiä päivittäin, jotta voit täyttää e-päiväkirjan ja reaaliaikaisen turvallisuuden seurannan.
- Sitoudu välttämään kuumetta alentavaa/anti-inflammatorista hoitoa altistushetkestä (päivä 0) tutkimuslääkärin ohjeeseen asti tai 14 päivään altistuksen jälkeen.
- Sitoudu olemaan luovuttamatta verta tutkimuksen ajan
- Sitoudut antamaan kansallisen vakuutus-/passinumeronsa TOPS-rekisteröintiä (The Over vapaaehtoising Prevention System) varten ja korvauskulujen maksamista varten.
- Sitoudu olemaan osallistumatta toiseen tutkimustutkimukseen, johon liittyy IMP (Investigational Medicinal Product) tai haasteeseen koko rekrytointijakson ajan tässä tutkimuksessa.
Poissulkemiskriteerit:
Osallistujaa ei rekisteröidä, jos jokin seuraavista pätee:
Aiempi merkittävä elin/järjestelmäsairaus, joka saattaa häiritä tutkimuksen suorittamista tai loppuun saattamista. Sisältää esimerkiksi, mutta ei rajoittuen:
- Sydän-ja verisuonitauti
- Hengityssairaus
- Hematologinen sairaus
- Endokriiniset häiriöt
- Munuaisten tai virtsarakon sairaus, mukaan lukien aiempi munuaiskivi
- Sappitiesairaus, mukaan lukien sappikoliikki, oireettomat sappikivet tai aiempi kolekystektomia
- Ruoansulatuskanavan sairaus mukaan lukien antasidien, H2-reseptorin salpaajien, protonipumpun estäjien tai laksatiivien tarve
- Neurologinen sairaus
- Metabolinen sairaus
- Autoimmuuni sairaus
- Psykiatrinen sairaus, joka vaatii sairaalahoitoa tai tiedetään tai epäillään nykyistä huumeiden ja/tai alkoholin väärinkäyttöä (alkoholin väärinkäyttö määritellään yli 42 yksikköä viikossa saatavaksi)
- Tarttuva tauti
Sinulla on tunnettu tai epäilty immuunitoiminnan heikkeneminen, immuunitoiminnan muutos tai aikaisempi immuunialtistus, joka voi muuttaa immuunitoimintaa lavantautia vastaan, mikä johtuu esimerkiksi:
- Synnynnäinen tai hankittu immuunipuutos, mukaan lukien immunoglobuliini A:n puutos
- Ihmisen immuunikatovirusinfektio tai oireet/merkit, jotka viittaavat HIV:hen liittyvään sairauteen
- Immunosuppressiivisen hoidon, kuten syövänvastaisen kemoterapian tai sädehoidon saaminen edeltävien 12 kuukauden aikana tai pitkäaikaisen systeemisen kortikosteroidihoidon
- Immunoglobuliinin tai minkä tahansa verituotteen siirto 3 kuukauden kuluessa tutkimuksen alkamisesta.
- Aiempi syöpä (paitsi ihon okasolu- tai tyvisolusyöpä ja kohdunkaulan karsinooma in situ).
- HLA B27 -geenin seulontapositiivinen.
- Keskivaikea tai vaikea masennus tai ahdistuneisuus luokiteltuna sairaalan ahdistuneisuus- ja masennuspisteisiin (pistemäärä 11 tai korkeampi kummallakin pisteellä) seulonnassa tai ennen altistusta, jonka tutkimuslääkärit pitävät kliinisesti merkittävänä.
- Paino alle 50kg.
- Implanttien tai proteesimateriaalin läsnäolo.
- Jokainen, joka käyttää pitkään lääkkeitä (esim. analgesia, tulehduskipulääkkeet tai antibiootit), jotka voivat vaikuttaa oireiden raportointiin tai tutkimustulosten tulkintaan.
- Vasta-aihe siprofloksasiinille tai makrolidiantibiooteille.
- Naispuoliset osallistujat, jotka ovat raskaana, imettävät tai jotka eivät halua varmistaa, että he tai heidän kumppaninsa käyttävät tehokasta ehkäisyä 30 päivää ennen ilmoittautumista/haastetta ja jatkavat sitä, kunnes saadaan kolme negatiivista ulostenäytettä, joista ensimmäinen otetaan vähintään 1 viikon kuluttua tutkimuksen päättymisestä. antibioottihoito ja myöhemmät näytteet on otettu vähintään 48 tunnin välein.
Ammatillinen (ellei halua ja pysty vahvistamaan, että he eivät työskentele seuraavassa ympäristössä selvitysvahvistuksen haasteena):
Kokopäiväisiä, osa-aikaisia tai vapaaehtoisia ammatteja, joihin sisältyy:
- Kliininen tai sosiaalinen työ, jossa on suora kontakti pienten lasten kanssa (määritelty esikouluryhmissä tai lastentarhassa käyviksi tai alle 2-vuotiaiksi) tai
- Kliininen tai sosiaalinen työ, jossa on suora kosketus erittäin herkkiin potilaisiin tai henkilöihin, joilla lavantautitartunnalla olisi erityisen vakavia seurauksia (ellei hän ole valmis välttämään työtä vähintään 6 viikkoa, kunnes osoitetaan, ettei hänellä ole S. Typhi -tartuntaa kansanterveyden ohjeiden mukaisesti Englannissa ja halukas sallimaan opintohenkilöstön ilmoittaa asiasta työnantajalleen).
Kokopäiväisiä, osa-aikaisia tai vapaaehtoisia ammatteja, joihin sisältyy:
- Kaupallinen elintarvikkeiden käsittely (sisältäen pakkaamattomien ruokien valmistuksen tai tarjoilun, jota ei kuumenneta edelleen)
Läheiset kotiyhteydet seuraaviin henkilöihin:
- Pienet lapset (määritelty esikouluryhmiin, lastentarhaan tai alle 2-vuotiaiksi)
- Henkilö(t), joilla on immuunipuutos.
- Suunniteltu valinnainen leikkaus (mukaan lukien hammashoito) tai muut yleisanestesiaa vaativat toimenpiteet opintojakson aikana.
- Osallistujat, jotka ovat osallistuneet toiseen tutkimukseen, jossa on mukana tutkimustuote, joka saattaa vaikuttaa lavantautiinfektion riskiin tai vaarantaa tutkimuksen eheyden 30 päivää ennen ilmoittautumista (esim. merkittäviä määriä verta, joka on jo otettu edellisessä tutkimuksessa).
- Kaikkien poikkeavien tulosten havaitseminen seulontatutkimuksista (tutkimusryhmän kliinisen harkinnan mukaan).
- Kyvyttömyys noudattaa mitään opintojen vaatimuksia (tutkimushenkilökunnan ja osallistujan yleislääkärin harkinnan mukaan).
Kaikki muut sosiaaliset, psykologiset tai terveydelliset ongelmat, jotka tutkimushenkilöstön mielestä voivat aiheuttaa
- Asettaa osallistujan tai hänen kontaktinsa vaaraan tutkimukseen osallistumisen vuoksi,
- vaikuttaa haitallisesti ensisijaisen päätepistetietojen tulkintaan,
- Heikentää osallistujan kykyä osallistua tutkimukseen.
- Hän on aiemmin saanut minkä tahansa lavantautirokotteen viimeisten 3 vuoden aikana.
- on asunut maassa, jossa on enteeminen suolistokuume 6 kuukautta tai kauemmin.
- Sinulla on aiemmin diagnosoitu laboratoriossa varmistettu lavantauti- tai sivutautitulehdus tai hänelle on annettu suolistokuumeen sopiva diagnoosi.
- Olet osallistunut aiempiin lavantauti- tai paratyfaattialtistustutkimuksiin (altistusaineen nielemisen kanssa).
- Pidennä korjattu QT-aika (> 450 millisekuntia) EKG-seulonnassa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: BASIC_SCIENCE
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: Haasteagenttien yhdistelmä
Villityypin viiriäisten kanta Salmonella Typhi: Viiriäisten lavantautitoksiini poistaa kanta suhteessa 1:1 annoksella 1-5 x 10^4 CFU Kaikki osallistujat saavat saman intervention tietyssä ryhmässä altistusta varten (annosta voidaan pienentää myöhemmille osallistujille kuuden ensimmäisen osallistujan tuloksista riippuen) |
Haasteaineet annetaan 30 ml:ssa natriumbikarbonaattiliuosta, jota edeltää 120 ml natriumbikarbonaattiliuosta mahahapon neutraloimiseksi.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Bakteremiaa sairastavien osallistujien määrä
Aikaikkuna: Kaksi viikkoa lavantautihaitan jälkeen
|
Osallistujien määrä, joilla on villityypin S. Typhi- tai lavantautitoksiinin knock-out -kannan tai molempien kantojen yhdistelmän aiheuttama bakteremia, joka on arvioitu tunnistamalla veriviljelmistä eristettyjä kannat
|
Kaksi viikkoa lavantautihaitan jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Sellaisten isolaattien lukumäärä, jotka ovat villityypin S. Typhi- tai lavantautitoksiinin knock-out -kantaa
Aikaikkuna: Kaksi kuukautta lavantautihaitan jälkeen
|
Isolaattien lukumäärä, jotka ovat villityypin S. Typhi- tai lavantautitoksiinin knock-out -kantaa, jotka on saatu käyttämällä kvantitatiivisia veriviljelmiä
|
Kaksi kuukautta lavantautihaitan jälkeen
|
|
määrä osallistujia, joilla on villityypin S. Typhi- tai lavantautitoksiinin knock-out -kannan tai molempien kantojen yhdistelmän aiheuttama positiivinen ulosteviljelmä
Aikaikkuna: Kuusi viikkoa lavantautihaitan jälkeen
|
Niiden osallistujien lukumäärä, joilla oli villityypin S. Typhi- tai lavantautitoksiinin knock-out -kannan tai molempien kantojen yhdistelmän aiheuttama positiivinen ulosteviljelmä, joka on arvioitu tunnistamalla ulosteviljelmistä eristettyjä kannat
|
Kuusi viikkoa lavantautihaitan jälkeen
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien lukumäärä, joilla on villityypin S. Typhi- tai lavantautitoksiinin knock-out -kannan tai molempien kantojen yhdistelmän aiheuttama bakteremia
Aikaikkuna: Kaksi viikkoa lavantautihaitan jälkeen
|
Osallistujien määrä, joilla on villityypin S. Typhi- tai lavantautitoksiini knock-out -kannan tai molempien kantojen yhdistelmä aiheuttama bakteremia, joka on arvioitu tunnistamalla veriviljelmistä eristettyjä kannat (saatu alle 72 tuntia altistuksen jälkeen)
|
Kaksi viikkoa lavantautihaitan jälkeen
|
|
Suurin osa ulosteviljelmäisolaateista on villityypin S. Typhi- tai lavantantautitoksiinin knock-out -kantaa
Aikaikkuna: Kuusi viikkoa lavantautihaitan jälkeen
|
Laskeaksesi, kuinka suuri osa ulosteviljelmistä on villityypin S. Typhi- tai lavantautitoksiinipoistokantaa, joka on saatu käyttämällä kvantitatiivisia ulosteviljelmiä
|
Kuusi viikkoa lavantautihaitan jälkeen
|
|
Jokaisesta käytetystä rekrytointimenetelmästä saatujen vastausten määrä ja osallistujiksi johtaneiden vastausten määrä. Poissuljettujen osallistujien määrä ja poissulkemisen syyt.
Aikaikkuna: 4 viikkoa lavantautialtistuksen jälkeen
|
Jokaisesta käytetystä rekrytointimenetelmästä saatujen vastausten määrä ja osallistujiksi johtaneiden vastausten määrä.
Poissuljettujen osallistujien määrä ja poissulkemisen syyt.
|
4 viikkoa lavantautialtistuksen jälkeen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (TODELLINEN)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- OVG/2018/06
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .