Comprendre comment Salmonella Typhi infecte les humains (goulots d'étranglement)
Exploration de l'hypothèse du goulot d'étranglement de la pathogenèse de la bactériémie dans une infection expérimentale humaine ambulatoire à Salmonella Typhi
La fièvre typhoïde est une infection causée par la bactérie Salmonella Typhi (S. typhi). S. Typhi provoque des maladies principalement dans les pays en développement où les communautés n'ont pas accès à l'eau potable ou à un assainissement adéquat. On pense qu'il cause des maladies chez environ 22 millions de personnes chaque année et jusqu'à 200 000 décès, principalement chez les enfants. La bactérie se propage lorsque les matières fécales d'individus infectés contaminent les sources de nourriture et d'eau. Les symptômes d'infection comprennent des maux de tête, de la fièvre et des douleurs générales. Si elle n'est pas traitée correctement, l'infection typhoïde peut entraîner de graves complications et même la mort.
Dans cette étude, les chercheurs visent à mieux comprendre la bactérie S. Typhi et comment S. Typhi provoque une infection du sang après avoir été ingéré et passé dans l'intestin. Malgré la morbidité et la mortalité importantes associées aux infections bactériennes du sang (BSI), on en sait relativement peu sur la pathogenèse. À une époque de résistance antimicrobienne croissante et de manque de nouveaux agents antimicrobiens, la compréhension de la pathogenèse de la BSI est essentielle pour les efforts visant à prévenir à la fois Salmonella Typhi et d'autres espèces bactériennes, en particulier celles qui sont limitées à l'homme.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La pathogenèse de la bactériémie pour les agents pathogènes humains restreints tels que Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae de type b et Salmonella enterica sérovar Typhi (ST), n'a jusqu'à présent été étudiée que dans des modèles animaux imparfaits. Le modèle de souris Salmonella Typhimurium est largement utilisé, mais il existe des différences essentielles par rapport à S. Typhi. Ces bactéries sont à la fois génétiquement distinctes et provoquent un phénotype de maladie humaine différent. Les données d'un modèle humain seraient inestimables pour approfondir notre compréhension de la bactériémie chez l'hôte humain. Des études animales avec des espèces de Salmonella et d'autres espèces bactériennes montrent certaines preuves qu'il peut y avoir des goulots d'étranglement dans la population dans le développement d'infections du sang.
L'inoculation avec de nombreux micro-organismes est souvent suffisante pour provoquer une infection de la circulation sanguine chez un hôte sensible, généralement l'inoculation avec un seul micro-organisme ne l'est pas. Il existe deux théories principales sur la façon dont la bactériémie se produit. La première est une action indépendante par laquelle la bactériémie qui résulte de l'inoculation bactérienne est dérivée d'un seul organisme fondateur ("l'hypothèse du goulot d'étranglement"). Chaque organisme a une chance d'être cet organisme fondateur. Un plus grand nombre d'organismes rend la bactériémie plus probable. La deuxième théorie est la synergie où il y a coopération entre les bactéries, plusieurs bactéries traversent la barrière à l'infection et donc la bactériémie est composée de plusieurs variantes.
L'objectif de ce projet de recherche est d'étudier la théorie du goulot d'étranglement de la population dans la pathogenèse de la bactériémie dans un modèle d'infection humaine en utilisant une combinaison de provocation de deux souches isogéniques de S. Typhi.
L'objectif principal de l'étude est de comparer le nombre de participants qui développent une bactériémie après provocation à partir de chaque variante de S. Typhi ou d'une combinaison des deux souches. À partir de modèles animaux, les chercheurs émettent l'hypothèse que chez un participant individuel, une seule souche sera isolée plus fréquemment qu'une combinaison des deux. Les objectifs secondaires sont de quantifier le fardeau de la bactériémie des deux souches et de caractériser l'excrétion des selles chez les participants ayant reçu un inoculum mixte.
Les objectifs exploratoires incluent la comparaison du nombre de participants qui développent une bactériémie à différents moments jusqu'à 72 heures à partir de chaque variante de S. Typhi ou d'une combinaison des deux souches. D'après les modèles animaux, on s'attend à ce que toute bactériémie dite «primaire» puisse impliquer une combinaison des souches de S. Typhi. Les chercheurs prévoient également que les cultures de selles des participants à l'étude peuvent initialement cultiver une combinaison des souches de S. Typhi, mais que si un seul isolat est cultivé à partir du sang, cela se reflétera dans la culture de selles. Les enquêteurs exploreront si la quantification de S. Typhi est possible dans les selles. Ils chercheront également à évaluer la réponse immunitaire de l'hôte à l'épreuve en termes de signatures transcriptionnelles des cytokines et du sang.
C'est la première fois que la théorie du goulot d'étranglement est explorée dans un modèle humain d'infection du sang. Il sera non seulement important pour comprendre la pathogenèse de S. Typhi mais aussi pour d'autres pathogènes bactériens. Si cette hypothèse est étayée, cela implique que la barrière pour la prévention vaccinale des infections bactériennes peut être plus faible qu'on ne le pensait auparavant, peut-être que très peu ou même un seul organisme doit être empêché de l'invasion pour fournir une protection individuelle.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, Royaume-Uni, OX3 7LE
- Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine (CCVTM)
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Les participants doivent satisfaire à tous les critères suivants pour être considérés comme éligibles à l'étude :
- Accepter de donner son consentement éclairé pour participer à l'étude.
- Être âgé entre 18 et 60 ans inclus au moment du défi.
- En bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique et le jugement clinique de l'équipe d'étude.
- Accepter (de l'avis de l'équipe d'étude) de se conformer à toutes les exigences de l'étude, y compris la capacité à respecter une bonne hygiène personnelle et les précautions de contrôle des infections.
- Accepter que son médecin généraliste (médecin généraliste) (et/ou consultant, le cas échéant), soit informé de sa participation à l'étude.
- Accepter de permettre au personnel de l'étude de contacter son médecin généraliste pour accéder aux antécédents médicaux et aux dossiers de vaccination du participant.
- Accepter d'autoriser Public Health England à être informé de sa participation à l'étude.
- Accepter de donner à ses proches des informations écrites les informant de l'implication du participant dans l'étude et leur proposer un dépistage volontaire du portage de S. Typhi.
- Accepter d'avoir un contact 24 heures sur 24 avec le personnel de l'étude pendant les quatre semaines suivant le défi et être en mesure de s'assurer qu'il est joignable par téléphone mobile pendant toute la durée de la période de défi jusqu'à la fin de l'antibiothérapie.
- Accepter de permettre à l'équipe de l'étude de conserver le nom et le numéro de contact 24 heures sur 24 d'un ami proche, d'un parent ou d'un colocataire qui sera tenu informé de l'endroit où se trouve le participant à l'étude pendant toute la durée de la période de défi (à partir du moment du défi jusqu'à la fin de cours antibiotique). Cette personne sera contactée si le personnel de l'étude n'est pas en mesure de contacter le participant.
- Disposez d'un accès Internet quotidien pour permettre de remplir l'e-diary et de surveiller la sécurité en temps réel.
- Accepter d'éviter le traitement antipyrétique/anti-inflammatoire à partir du moment de la provocation (jour 0) jusqu'à ce qu'un médecin de l'étude le conseille ou jusqu'à 14 jours après la provocation.
- Accepter de s'abstenir de donner du sang pendant la durée de l'étude
- Accepter de fournir leur numéro d'assurance nationale/passeport aux fins de l'inscription au TOPS (Système de prévention du survolontariat) et pour le paiement des frais de remboursement.
- Accepter de ne pas participer à une autre étude de recherche impliquant un IMP (Investigational Medicinal Product) ou challenge pendant toute la période de recrutement dans l'étude en cours.
Critère d'exclusion:
Le participant ne sera pas inscrit si l'une des conditions suivantes s'applique :
Antécédents de maladie importante d'un organe ou d'un système qui pourrait interférer avec la conduite ou l'achèvement de l'essai. Y compris, par exemple, mais sans s'y limiter :
- Maladie cardiovasculaire
- Maladie respiratoire
- Maladie hématologique
- Troubles endocriniens
- Maladie rénale ou de la vessie, y compris antécédents de calculs rénaux
- Maladie des voies biliaires, y compris colique biliaire, calculs biliaires asymptomatiques ou cholécystectomie antérieure
- Maladie gastro-intestinale, y compris nécessité d'antiacides, d'antagonistes des récepteurs H2, d'inhibiteurs de la pompe à protons ou de laxatifs
- Maladie neurologique
- Maladie métabolique
- Maladie auto-immune
- Maladie psychiatrique nécessitant une hospitalisation ou abus actuel connu ou suspecté de drogues et/ou d'alcool (abus d'alcool défini comme une consommation supérieure à 42 unités par semaine)
- Maladie infectieuse
Avoir une altération connue ou suspectée de la fonction immunitaire, une altération de la fonction immunitaire ou une exposition immunitaire antérieure pouvant altérer la fonction immunitaire à la typhoïde résultant, par exemple :
- Déficit immunitaire congénital ou acquis, y compris déficit en immunoglobuline A
- Infection par le virus de l'immunodéficience humaine ou symptômes/signes évocateurs d'une affection associée au VIH
- Traitement immunosuppresseur tel qu'une chimiothérapie anticancéreuse ou une radiothérapie au cours des 12 mois précédents ou une corticothérapie systémique à long terme
- Réception d'immunoglobuline ou de toute transfusion de produit sanguin dans les 3 mois suivant le début de l'étude.
- Antécédents de cancer (sauf carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau et carcinome cervical in situ).
- Dépistage positif pour le gène HLA B27.
- Dépression ou anxiété modérée ou sévère telle que classée par le score d'anxiété et de dépression de l'hôpital (score de 11 ou plus sur l'un ou l'autre score) lors du dépistage ou avant la provocation jugée cliniquement significative par les médecins de l'étude.
- Poids inférieur à 50 kg.
- Présence d'implants ou de matériel prothétique.
- Toute personne prenant des médicaments à long terme (par ex. analgésie, anti-inflammatoires ou antibiotiques) pouvant affecter la déclaration des symptômes ou l'interprétation des résultats de l'étude.
- Contre-indication à la ciprofloxacine ou aux antibiotiques macrolides.
- Les participantes enceintes, allaitantes ou qui ne veulent pas s'assurer qu'elles-mêmes ou leur partenaire utilisent une contraception efficace 30 jours avant l'inscription/le défi et continuent de le faire jusqu'à trois échantillons de selles négatifs, le premier prélevé au moins 1 semaine après la fin de un traitement antibiotique et des échantillons ultérieurs à au moins 48 heures d'intervalle chacun ont été obtenus.
Professionnel (sauf s'ils sont disposés et capables de confirmer qu'ils ne travaillent pas dans l'environnement suivant pendant la période de contestation de la confirmation d'autorisation) :
Occupations à temps plein, à temps partiel ou bénévoles impliquant :
- Travail clinique ou social en contact direct avec de jeunes enfants (définis comme ceux fréquentant des groupes préscolaires ou une crèche ou âgés de moins de 2 ans), ou
- Travail clinique ou social avec contact direct avec des patients très sensibles ou des personnes chez qui une infection typhoïde aurait des conséquences particulièrement graves (à moins qu'elles ne soient disposées à éviter de travailler pendant au moins 6 semaines jusqu'à ce qu'il soit démontré qu'elles ne sont pas infectées par S. Typhi conformément aux directives de la santé publique Angleterre et souhaitant permettre au personnel de l'étude d'informer leur employeur).
Occupations à temps plein, à temps partiel ou bénévoles impliquant :
- Manipulation commerciale des aliments (impliquant la préparation ou le service d'aliments non emballés non soumis à un chauffage supplémentaire)
Contact familial étroit avec :
- Jeunes enfants (définis comme ceux qui fréquentent les groupes préscolaires, la crèche ou ceux âgés de moins de 2 ans)
- Individu(s) qui est (sont) immunodéprimé(s).
- Chirurgie élective programmée (y compris les soins dentaires) ou autres procédures nécessitant une anesthésie générale pendant la période d'étude.
- Les participants qui ont participé à une autre étude de recherche impliquant un produit expérimental qui pourrait affecter le risque d'infection typhoïde ou compromettre l'intégrité de l'étude dans les 30 jours précédant l'inscription (par ex. des volumes importants de sang déjà prélevés dans une étude précédente) .
- Détection de tout résultat anormal des investigations de dépistage (à la discrétion clinique de l'équipe d'étude).
- Incapacité à se conformer à l'une des exigences de l'étude (à la discrétion du personnel de l'étude et du médecin généraliste du participant).
Tout autre problème social, psychologique ou de santé qui, de l'avis du personnel de l'étude, peut
- Mettre le participant ou ses contacts en danger du fait de sa participation à l'étude,
- Affecter négativement l'interprétation des données du critère d'évaluation principal,
- altérer la capacité du participant à participer à l'étude.
- Avoir déjà reçu un vaccin contre la typhoïde au cours des 3 dernières années.
- Avoir résidé dans un pays où la fièvre entérique est endémique pendant 6 mois ou plus.
- Avoir déjà reçu un diagnostic d'infection typhoïde ou paratyphoïde confirmée en laboratoire ou avoir reçu un diagnostic compatible avec la fièvre entérique.
- Avoir participé à des études de provocation typhoïde ou paratyphoïde antérieures (avec ingestion d'agent de provocation).
- Avoir un intervalle QT corrigé prolongé (> 450 millisecondes) lors du dépistage ECG.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: SCIENCE BASIQUE
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: Combinaison d'agents de défi
Souche de cailles de type sauvage Salmonella Typhi : La toxine typhoïde des cailles assomme la souche dans un rapport 1:1 à une dose de 1-5 x 10^4CFU Tous les participants recevront la même intervention dans un groupe donné pour le défi (une réduction de dose peut se produire pour les participants ultérieurs en fonction des résultats des six premiers participants) |
Les agents de provocation seront délivrés dans 30 ml de solution de bicarbonate de sodium, précédés de 120 ml de solution de bicarbonate de sodium pour neutraliser l'acide gastrique.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec une bactériémie
Délai: Deux semaines après le défi de la typhoïde
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Nombre de participants atteints d'une bactériémie causée par une souche knock-out de type sauvage de S. Typhi ou de la toxine typhoïde ou une combinaison des deux souches, telle qu'évaluée par l'identification de souches isolées à partir d'hémocultures
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Deux semaines après le défi de la typhoïde
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre d'isolats qui sont de type sauvage S. Typhi ou souche knock-out de la toxine typhoïde
Délai: Deux mois après le défi de la typhoïde
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Nombre d'isolats qui sont de type sauvage S. Typhi ou souche knock-out de la toxine typhoïde obtenus à l'aide d'hémocultures quantitatives
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Deux mois après le défi de la typhoïde
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Nombre de participants avec des cultures de selles positives causées par une souche de type sauvage S. Typhi ou une souche knock-out de la toxine typhoïde ou une combinaison des deux souches
Délai: Six semaines après le défi de la typhoïde
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Nombre de participants avec des cultures de selles positives causées par une souche de type sauvage S. Typhi ou une souche knock-out de la toxine typhoïde ou une combinaison des deux souches, tel qu'évalué par l'identification des souches isolées à partir de cultures de selles
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Six semaines après le défi de la typhoïde
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Nombre de participants atteints d'une bactériémie causée par une souche knock-out de type sauvage de S. Typhi ou de la toxine typhoïde ou une combinaison des deux souches
Délai: Deux semaines après le défi de la typhoïde
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Nombre de participants atteints d'une bactériémie causée par une souche knock-out de type sauvage de S. Typhi ou de toxine typhoïde ou une combinaison des deux souches, telle qu'évaluée par l'identification de souches isolées à partir d'hémocultures (obtenues moins de 72 heures après la provocation)
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Deux semaines après le défi de la typhoïde
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La proportion d'isolats de cultures de selles sont des souches de type sauvage S.Typhi ou Typhoid toxin knock-out
Délai: Six semaines après le défi de la typhoïde
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Pour compter la proportion d'isolats de culture de selles qui sont des souches knock-out de toxine S. Typhi ou typhoïde de type sauvage obtenues à l'aide de cultures de selles quantitatives
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Six semaines après le défi de la typhoïde
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Nombre de réponses obtenues pour chaque méthode de recrutement utilisée et nombre de réponses qui se sont traduites en participants. Nombre de participants exclus et motifs d'exclusion.
Délai: 4 semaines après le défi de la typhoïde
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Nombre de réponses obtenues pour chaque méthode de recrutement utilisée et nombre de réponses qui se sont traduites en participants.
Nombre de participants exclus et motifs d'exclusion.
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4 semaines après le défi de la typhoïde
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (RÉEL)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- OVG/2018/06
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
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