Capire come la Salmonella Typhi infetta gli esseri umani (colli di bottiglia)
Esplorazione dell'ipotesi del collo di bottiglia della patogenesi della batteriemia in un paziente ambulatoriale infezione sperimentale umana da Salmonella Typhi
La febbre tifoide è un'infezione causata dal batterio Salmonella Typhi (S. Tifi). S. Typhi provoca malattie principalmente nei paesi in via di sviluppo dove le comunità non hanno accesso ad acqua potabile o servizi igienici adeguati. Si pensa che causi la malattia in circa 22 milioni di persone ogni anno e fino a 200.000 morti, soprattutto nei bambini. I batteri si diffondono quando le feci di individui infetti contaminano cibo e fonti d'acqua. I sintomi dell'infezione includono mal di testa, febbre e dolori generali. Se non trattata correttamente, l'infezione da tifo può portare a gravi complicazioni e persino alla morte.
In questo studio gli investigatori mirano a capire di più sui batteri S. Typhi e su come S. Typhi provoca un'infezione del flusso sanguigno dopo che è stato ingerito e passato nell'intestino. Nonostante l'ampia morbilità e mortalità associate alle infezioni batteriche del flusso sanguigno (BSI), si sa relativamente poco sulla patogenesi. In un momento di crescente resistenza antimicrobica e mancanza di nuovi agenti antimicrobici, la comprensione della patogenesi delle BSI è essenziale per gli sforzi diretti alla prevenzione sia della Salmonella Typhi che di altre specie batteriche, in particolare quelle che sono limitate all'uomo.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La patogenesi della batteriemia per patogeni umani limitati come Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae di tipo b e Salmonella enterica serovar Typhi (ST), finora è stata studiata solo in modelli animali imperfetti. Il modello di topo Salmonella Typhimurium è ampiamente utilizzato, tuttavia ci sono differenze fondamentali rispetto a S. Typhi. Questi batteri sono entrambi geneticamente distinti e causano un diverso fenotipo di malattia umana. I dati di un modello umano sarebbero preziosi per approfondire la nostra comprensione della batteriemia nell'ospite umano. Gli studi sugli animali con le specie Salmonella e altre specie batteriche mostrano alcune prove che potrebbero esserci colli di bottiglia della popolazione nello sviluppo delle infezioni del flusso sanguigno.
L'inoculazione con molti microrganismi è spesso sufficiente per causare un'infezione del flusso sanguigno in un ospite suscettibile, tipicamente l'inoculazione con un singolo microrganismo non lo è. Ci sono due teorie principali su come insorge la batteriemia. La prima è l'azione indipendente per cui la batteriemia risultante dall'inoculazione batterica è derivata da un singolo organismo fondatore ('l'ipotesi del collo di bottiglia'). Ogni organismo ha la possibilità di essere quell'organismo fondatore. Un maggior numero di microrganismi rende più probabile la batteriemia. La seconda teoria è la sinergia in cui vi è cooperazione tra batteri, più batteri attraversano la barriera all'infezione e quindi la batteriemia è composta da più varianti.
Lo scopo di questo progetto di ricerca è quello di indagare la teoria del collo di bottiglia della popolazione nella patogenesi della batteriemia nel modello di infezione umana utilizzando una combinazione di sfida di due ceppi isogenici di S. Typhi.
L'obiettivo primario dello studio è quello di confrontare il numero di partecipanti che sviluppano batteriemia post challenge da ciascuna variante di S. Typhi o da una combinazione dei due ceppi. Da modelli animali i ricercatori ipotizzano che in un singolo partecipante un singolo ceppo sarà isolato più comunemente di una combinazione dei due. Gli obiettivi secondari sono quantificare il carico di batteriemia dei due ceppi e caratterizzare lo spargimento di feci nei partecipanti a cui è stato somministrato un inoculo misto.
Gli obiettivi esplorativi includono il confronto del numero di partecipanti che sviluppano batteriemia in vari momenti fino a 72 ore da ciascuna variante di S. Typhi o una combinazione dei due ceppi. Da modelli animali si prevede che qualsiasi cosiddetta "batteriemia primaria" possa coinvolgere una combinazione dei ceppi di S. Typhi. I ricercatori prevedono anche che le colture delle feci dei partecipanti allo studio possano inizialmente coltivare una combinazione dei ceppi di S. Typhi, ma che se un singolo isolato viene coltivato dal sangue, ciò si rifletterà nella coltura delle feci. Gli investigatori esploreranno se la quantificazione di S. Typhi è possibile nelle feci. Cercheranno anche di valutare la risposta immunitaria dell'ospite alla sfida in termini di citochine e firme trascrizionali del sangue.
Questa è la prima volta in cui la teoria del collo di bottiglia è stata esplorata in un modello umano di infezione del flusso sanguigno. Non sarà significativo solo per comprendere la patogenesi di S. Typhi ma anche per altri patogeni batterici. Se questa ipotesi è supportata, ciò implica che la barriera per la prevenzione vaccinale dell'infezione batterica può essere inferiore a quanto si pensava in precedenza, forse solo pochissimi o addirittura un singolo organismo deve essere impedito dall'invasione per fornire protezione individuale.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, Regno Unito, OX3 7LE
- Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine (CCVTM)
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri per essere considerati idonei per lo studio:
- Accettare di dare il consenso informato per la partecipazione allo studio.
- Età compresa tra i 18 ei 60 anni compresi al momento della sfida.
- In buona salute come determinato dall'anamnesi, dall'esame fisico e dal giudizio clinico del team dello studio.
- Accettare (secondo il parere del team dello studio) di rispettare tutti i requisiti dello studio, inclusa la capacità di aderire a una buona igiene personale e alle precauzioni per il controllo delle infezioni.
- Accettare di consentire al proprio medico di base (medico generico) (e/o consulente se appropriato) di essere informato della partecipazione allo studio.
- Accettare di consentire al personale dello studio di contattare il proprio medico di famiglia per accedere all'anamnesi e ai registri delle vaccinazioni del partecipante.
- Accettare di consentire a Public Health England di essere informata della loro partecipazione allo studio.
- Accettare di fornire ai propri contatti stretti informazioni scritte che li informino del coinvolgimento del partecipante nello studio e di offrire loro uno screening volontario per il portatore di S. Typhi.
- Accetta di avere un contatto 24 ore su 24 con il personale dello studio durante le quattro settimane successive alla sfida e sono in grado di garantire che siano contattabili tramite telefono cellulare per la durata del periodo di sfida fino al completamento dell'antibiotico.
- Accettare di consentire al gruppo di studio di conservare il nome e il numero di contatto 24 ore su 24 di un amico intimo, parente o coinquilino che sarà tenuto informato del luogo in cui si trova il partecipante allo studio per la durata del periodo di sfida (dal momento della sfida fino al completamento del ciclo antibiotico). Questa persona verrà contattata se il personale dello studio non è in grado di contattare il partecipante.
- Avere accesso a Internet su base giornaliera per consentire il completamento del diario elettronico e il monitoraggio della sicurezza in tempo reale.
- Accettare di evitare il trattamento antipiretico/antinfiammatorio dal momento del challenge (giorno 0) fino a quando consigliato da un medico dello studio o fino a 14 giorni dopo il challenge.
- Accetta di astenersi dal donare il sangue per la durata dello studio
- Accettare di fornire il proprio numero di previdenza sociale/passaporto ai fini della registrazione al TOPS (Sistema di prevenzione del volontariato in eccesso) e per il pagamento delle spese di rimborso.
- Accettare di non prendere parte a un altro studio di ricerca che coinvolge un IMP (prodotto medicinale sperimentale) o una sfida per l'intero periodo di reclutamento nello studio in corso.
Criteri di esclusione:
Il partecipante non sarà iscritto se si verifica una delle seguenti condizioni:
Storia di una significativa malattia di organi/sistemi che potrebbe interferire con la conduzione o il completamento dello studio. Compresi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo:
- Malattia cardiovascolare
- Malattia respiratoria
- Malattia ematologica
- Disturbi endocrini
- Malattia renale o della vescica, compresa la storia di calcoli renali
- Malattia delle vie biliari, comprese coliche biliari, calcoli biliari asintomatici o precedente colecistectomia
- Malattia gastrointestinale inclusa la necessità di antiacidi, antagonisti del recettore H2, inibitori della pompa protonica o lassativi
- Malattia neurologica
- Malattia metabolica
- Malattia autoimmune
- Malattia psichiatrica che richiede il ricovero in ospedale o abuso corrente noto o sospetto di droghe e/o alcol (abuso di alcol definito come un'assunzione superiore a 42 unità a settimana)
- Malattia infettiva
Avere qualsiasi compromissione nota o sospetta della funzione immunitaria, alterazione della funzione immunitaria o precedente esposizione immunitaria che può alterare la funzione immunitaria al tifo derivante, ad esempio:
- Immunodeficienza congenita o acquisita, inclusa la carenza di immunoglobulina A
- Infezione da virus dell'immunodeficienza umana o sintomi/segni indicativi di una condizione associata all'HIV
- Ricezione di terapia immunosoppressiva come chemioterapia antitumorale o radioterapia nei 12 mesi precedenti o terapia con corticosteroidi sistemici a lungo termine
- Ricezione di immunoglobuline o qualsiasi trasfusione di emoderivati entro 3 mesi dall'inizio dello studio.
- Anamnesi di cancro (eccetto carcinoma a cellule squamose o basocellulare della pelle e carcinoma cervicale in situ).
- Screening positivo per il gene HLA B27.
- Depressione o ansia moderata o grave come classificata dall'Hospital Anxiety and Depression Score (punteggio 11 o superiore su entrambi i punteggi) allo screening o prima del test ritenuto clinicamente significativo dai medici dello studio.
- Peso inferiore a 50 kg.
- Presenza di impianti o materiale protesico.
- Chiunque prenda farmaci a lungo termine (ad es. analgesici, antinfiammatori o antibiotici) che possono influenzare la segnalazione dei sintomi o l'interpretazione dei risultati dello studio.
- Controindicazione alla ciprofloxacina o agli antibiotici macrolidi.
- Partecipanti di sesso femminile in gravidanza, in allattamento o che non sono disposte a garantire che loro o il loro partner utilizzino una contraccezione efficace 30 giorni prima dell'arruolamento/sfida e continuano a farlo fino a tre campioni di feci negativi, il primo prelevato almeno 1 settimana dopo il completamento di sono stati ottenuti il trattamento antibiotico e i successivi campioni a distanza di almeno 48 ore l'uno dall'altro.
Occupazionale (a meno che non sia disposto e in grado di confermare che non sta lavorando nel seguente ambiente per il periodo di richiesta di conferma dell'autorizzazione):
Occupazioni a tempo pieno, part-time o volontarie che comportano:
- Lavoro clinico o sociale a contatto diretto con bambini piccoli (definiti come quelli che frequentano gruppi prescolastici o asili nido o di età inferiore ai 2 anni), o
- Lavoro clinico o sociale con contatto diretto con pazienti altamente suscettibili o persone in cui l'infezione da tifo avrebbe conseguenze particolarmente gravi (a meno che non si voglia evitare il lavoro per almeno 6 settimane fino a quando non viene dimostrato di non essere infetti da S. Typhi in conformità con le linee guida della sanità pubblica Inghilterra e disposti a consentire al personale dello studio di informare il proprio datore di lavoro).
Occupazioni a tempo pieno, part-time o volontarie che comportano:
- Manipolazione commerciale degli alimenti (che prevede la preparazione o il servizio di alimenti non confezionati non sottoposti a ulteriore riscaldamento)
Stretto contatto familiare con:
- Bambini piccoli (definiti come quelli che frequentano gruppi prescolari, asili nido o quelli di età inferiore a 2 anni)
- Individui che sono immunocompromessi.
- Chirurgia elettiva programmata (incluso il lavoro dentale) o altre procedure che richiedono anestesia generale durante il periodo di studio.
- - Partecipanti che hanno partecipato a un altro studio di ricerca che coinvolge un prodotto sperimentale che potrebbe influire sul rischio di infezione da tifo o compromettere l'integrità dello studio entro i 30 giorni precedenti l'arruolamento (ad es. volumi significativi di sangue già prelevati in studi precedenti).
- Individuazione di eventuali risultati anomali dalle indagini di screening (a discrezione clinica del team dello studio).
- Incapacità di rispettare uno qualsiasi dei requisiti dello studio (a discrezione del personale dello studio e del medico di medicina generale del partecipante).
Qualsiasi altro problema sociale, psicologico o di salute che, a giudizio del personale dello studio, potrebbe
- Mettere a rischio il partecipante o i suoi contatti a causa della partecipazione allo studio,
- Influenzare negativamente l'interpretazione dei dati dell'endpoint primario,
- Comprometta la capacità del partecipante di partecipare allo studio.
- Avere precedentemente ricevuto qualsiasi vaccino contro il tifo negli ultimi 3 anni.
- Essere residente in un paese endemico di febbre enterica per 6 mesi o più.
- In precedenza è stata diagnosticata un'infezione da tifo o paratifo confermata in laboratorio o è stata data una diagnosi compatibile con febbre enterica.
- Aver partecipato a precedenti studi di provocazione tifoide o paratifoide (con ingestione di agenti di provocazione).
- Avere un intervallo QT corretto prolungato (>450 millisecondi) allo screening ECG.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: SCIENZA BASILARE
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
- Mascheramento: NESSUNO
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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SPERIMENTALE: Combinazione di agenti di sfida
Ceppo di quaglie selvatiche Salmonella Typhi: ceppo knock out della tossina tifoide delle quaglie in un rapporto 1:1 alla dose di 1-5 x 10 ^ 4 CFU Tutti i partecipanti riceveranno lo stesso intervento in un dato gruppo per la sfida (la riduzione della dose può verificarsi per i partecipanti successivi a seconda dei risultati dei primi sei partecipanti) |
Gli agenti di sfida saranno forniti in 30 ml di soluzione di bicarbonato di sodio, preceduti da 120 ml di soluzione di bicarbonato di sodio per neutralizzare l'acido gastrico.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Numero di partecipanti con batteriemia
Lasso di tempo: Due settimane dopo la sfida al tifo
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Numero di partecipanti con una batteriemia causata da S. Typhi wild-type o da un ceppo knock-out della tossina tifoide o da una combinazione di entrambi i ceppi, come valutato mediante l'identificazione dei ceppi isolati dalle emocolture
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Due settimane dopo la sfida al tifo
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Numero di isolati che sono ceppi wild-type di S.Typhi o ceppi knock-out della tossina tifoide
Lasso di tempo: Due mesi dopo la sfida al tifo
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Numero di isolati che sono ceppi knock-out di S.Typhi wild-type o tossina tifoide ottenuti utilizzando emocolture quantitative
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Due mesi dopo la sfida al tifo
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numero di partecipanti con colture fecali positive causate da S. Typhi wild-type o da un ceppo knock-out della tossina tifoide o da una combinazione di entrambi i ceppi
Lasso di tempo: Sei settimane dopo la sfida al tifo
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Numero di partecipanti con colture fecali positive causate dal ceppo knock-out di S. Typhi o della tossina tifoide o da una combinazione di entrambi i ceppi come valutato dall'identificazione dei ceppi isolati dalle colture fecali
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Sei settimane dopo la sfida al tifo
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Numero di partecipanti con batteriemia causata da S. Typhi wild-type o ceppo knock-out della tossina tifoide o una combinazione di entrambi i ceppi
Lasso di tempo: Due settimane dopo la sfida al tifo
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Numero di partecipanti con batteriemia causata da ceppo knock-out di S. Typhi o tossina tifoide wild-type o da una combinazione di entrambi i ceppi, come valutato mediante identificazione di ceppi isolati da emocolture (ottenuta meno di 72 ore dopo il test)
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Due settimane dopo la sfida al tifo
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La percentuale di isolati di colture fecali è di tipo selvaggio S.Typhi o ceppo knock-out della tossina tifoide
Lasso di tempo: Sei settimane dopo la sfida al tifo
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Per contare quale proporzione di isolati di colture fecali sono ceppi wild-type di S.Typhi o tossina tifoide knock-out ottenuti utilizzando colture fecali quantitative
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Sei settimane dopo la sfida al tifo
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Numero di risposte ottenute da ciascun metodo di reclutamento utilizzato e numero di risposte che si sono tradotte in partecipanti. Numero di partecipanti esclusi e motivazioni dell'esclusione.
Lasso di tempo: 4 settimane dopo la sfida del tifo
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Numero di risposte ottenute da ciascun metodo di reclutamento utilizzato e numero di risposte che si sono tradotte in partecipanti.
Numero di partecipanti esclusi e motivazioni dell'esclusione.
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4 settimane dopo la sfida del tifo
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (EFFETTIVO)
Completamento primario (EFFETTIVO)
Completamento dello studio (EFFETTIVO)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (EFFETTIVO)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- OVG/2018/06
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