Verstehen, wie Salmonella Typhi Menschen infiziert (Engpässe)
Untersuchung der Engpass-Hypothese der Pathogenese der Bakteriämie bei einer ambulanten ambulanten experimentellen Infektion des Menschen mit Salmonella Typhi
Typhus ist eine Infektion, die durch das Bakterium Salmonella Typhi (S. Typhi). S. Typhi verursacht Krankheiten hauptsächlich in Entwicklungsländern, in denen Gemeinden keinen Zugang zu sauberem Wasser oder angemessenen sanitären Einrichtungen haben. Es wird angenommen, dass es jedes Jahr bei etwa 22 Millionen Menschen Krankheiten und bis zu 200.000 Todesfälle verursacht, hauptsächlich bei Kindern. Die Bakterien werden verbreitet, wenn Fäkalien von infizierten Personen Nahrungs- und Wasserquellen kontaminieren. Symptome einer Infektion sind Kopfschmerzen, Fieber und allgemeine Schmerzen. Eine nicht richtig behandelte Typhusinfektion kann zu schweren Komplikationen und sogar zum Tod führen.
In dieser Studie wollen die Forscher mehr über das S. Typhi-Bakterium erfahren und wie S. Typhi eine Blutbahninfektion verursacht, nachdem es aufgenommen und in den Darm gelangt ist. Trotz der hohen Morbidität und Mortalität bakterieller Blutstrominfektionen (BSI) ist über die Pathogenese vergleichsweise wenig bekannt. In einer Zeit zunehmender antimikrobieller Resistenzen und eines Mangels an neuen antimikrobiellen Wirkstoffen ist das Verständnis der Pathogenese von BSI für Bemühungen zur Prävention sowohl von Salmonella Typhi als auch von anderen Bakterienarten, insbesondere solchen, die auf den Menschen beschränkt sind, unerlässlich.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Pathogenese der Bakteriämie für humane eingeschränkte Pathogene wie Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae Typ b und Salmonella enterica serovar Typhi (ST) wurde bisher nur in unvollkommenen Tiermodellen untersucht. Das Salmonella Typhimurium-Mausmodell ist weit verbreitet, es gibt jedoch wesentliche Unterschiede im Vergleich zu S. Typhi. Diese Bakterien sind beide genetisch verschieden und verursachen einen anderen Krankheitsphänotyp beim Menschen. Daten aus einem menschlichen Modell wären für unser Verständnis der Bakteriämie im menschlichen Wirt von unschätzbarem Wert. Tierversuche mit Salmonella-Arten und anderen Bakterienarten zeigen einige Hinweise darauf, dass es bei der Entwicklung von Blutstrominfektionen zu Populationsengpässen kommen kann.
Die Inokulation mit vielen Mikroorganismen reicht oft aus, um eine Blutstrominfektion in einem anfälligen Wirt zu verursachen, typischerweise ist die Inokulation mit einem einzelnen Mikroorganismus nicht ausreichend. Es gibt zwei prinzipielle Theorien darüber, wie Bakteriämie entsteht. Die erste ist eine unabhängige Wirkung, bei der die Bakteriämie, die aus einer bakteriellen Inokulation resultiert, von einem einzigen Gründerorganismus stammt („Engpass-Hypothese“). Jeder Organismus hat die Chance, dieser Gründerorganismus zu sein. Eine größere Anzahl von Organismen macht eine Bakteriämie wahrscheinlicher. Die zweite Theorie ist Synergie, bei der es eine Zusammenarbeit zwischen Bakterien gibt, mehrere Bakterien die Infektionsbarriere überwinden und daher die Bakteriämie aus mehreren Varianten besteht.
Das Ziel dieses Forschungsprojekts ist die Untersuchung der Theorie des Populationsengpasses in der Pathogenese der Bakteriämie im humanen Infektionsmodell unter Verwendung einer Challenge-Kombination von zwei isogenen Stämmen von S. Typhi.
Das primäre Ziel der Studie ist es, die Anzahl der Teilnehmer zu vergleichen, die nach der Belastung durch jede S. Typhi-Variante oder eine Kombination der beiden Stämme eine Bakteriämie entwickeln. Anhand von Tiermodellen stellen die Forscher die Hypothese auf, dass bei einem einzelnen Teilnehmer ein einzelner Stamm häufiger isoliert wird als eine Kombination aus beiden. Die sekundären Ziele sind die Quantifizierung der Bakteriämielast der beiden Stämme und die Charakterisierung der Stuhlausscheidung bei Teilnehmern, denen ein gemischtes Inokulum verabreicht wurde.
Zu den Untersuchungszielen gehört der Vergleich der Anzahl der Teilnehmer, die Bakteriämie zu verschiedenen Zeitpunkten bis 72 Stunden von jeder S. Typhi-Variante oder einer Kombination der beiden Stämme entwickeln. Anhand von Tiermodellen wird erwartet, dass alle sogenannten „primären Bakteriämien“ eine Kombination der S. Typhi-Stämme beinhalten können. Die Forscher gehen auch davon aus, dass Stuhlkulturen von Studienteilnehmern zunächst eine Kombination der S. Typhi-Stämme kultivieren können, dass sich dies jedoch in der Stuhlkultur widerspiegeln wird, wenn ein einzelnes Isolat aus dem Blut kultiviert wird. Die Ermittler werden untersuchen, ob eine Quantifizierung von S. Typhi im Stuhl möglich ist. Sie werden auch versuchen, die Immunantwort des Wirts auf die Herausforderung in Bezug auf Zytokin- und Bluttranskriptionssignaturen zu bewerten.
Dies ist das erste Mal, dass die Bottleneck-Theorie in einem menschlichen Modell einer Blutstrominfektion untersucht wurde. Sie wird nicht nur für das Verständnis der Pathogenese von S. Typhi, sondern auch für andere bakterielle Pathogene von Bedeutung sein. Wenn diese Hypothese unterstützt wird, bedeutet dies, dass die Barriere für die Impfprävention einer bakteriellen Infektion möglicherweise niedriger ist als bisher angenommen, vielleicht müssen nur sehr wenige oder sogar ein einziger Organismus vor einer Invasion geschützt werden, um einen individuellen Schutz zu bieten.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
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Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, Vereinigtes Königreich, OX3 7LE
- Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine (CCVTM)
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Die Teilnehmer müssen alle folgenden Kriterien erfüllen, um für die Studie in Frage zu kommen:
- Stimmen Sie zu, eine informierte Zustimmung zur Teilnahme an der Studie zu geben.
- Alter zwischen 18 und 60 Jahren zum Zeitpunkt der Herausforderung.
- Bei guter Gesundheit, wie anhand der Anamnese, der körperlichen Untersuchung und der klinischen Beurteilung des Studienteams festgestellt.
- Stimmen Sie (nach Meinung des Studienteams) zu, alle Studienanforderungen zu erfüllen, einschließlich der Fähigkeit, sich an eine gute persönliche Hygiene und Vorsichtsmaßnahmen zur Infektionskontrolle zu halten.
- Stimmen Sie zu, dass sein Hausarzt (Allgemeinarzt) (und/oder ggf. Berater) über die Teilnahme an der Studie benachrichtigt wird.
- Stimmen Sie zu, dass das Studienpersonal seinen Hausarzt kontaktieren darf, um auf die Krankengeschichte und die Impfunterlagen des Teilnehmers zuzugreifen.
- Stimmen Sie zu, dass Public Health England über ihre Teilnahme an der Studie informiert wird.
- Stimmen Sie zu, seinen oder ihren engen Kontakten schriftliche Informationen zu geben, die sie über die Beteiligung des Teilnehmers an der Studie informieren, und bieten Sie ihnen ein freiwilliges Screening auf die Übertragung von S. Typhi an.
- Stimmen Sie zu, während der vier Wochen nach der Herausforderung einen 24-Stunden-Kontakt mit dem Studienpersonal zu haben, und stellen Sie sicher, dass sie für die Dauer der Herausforderung bis zum Abschluss der Antibiotika per Mobiltelefon erreichbar sind.
- Stimmen Sie zu, dem Studienteam zu gestatten, den Namen und die 24-Stunden-Kontaktnummer eines engen Freundes, Verwandten oder Mitbewohners zu speichern, der über den Aufenthaltsort des Studienteilnehmers für die Dauer des Herausforderungszeitraums (vom Zeitpunkt der Herausforderung bis zum Abschluss) informiert wird Antibiotikakurs). Diese Person wird kontaktiert, wenn das Studienpersonal den Teilnehmer nicht erreichen kann.
- Täglichen Internetzugang haben, um das E-Tagebuch und die Echtzeit-Sicherheitsüberwachung zu vervollständigen.
- Stimmen Sie zu, eine fiebersenkende/entzündungshemmende Behandlung ab dem Zeitpunkt der Herausforderung (Tag 0) bis zur Anweisung eines Studienarztes oder bis 14 Tage nach der Herausforderung zu vermeiden.
- Stimmen Sie zu, für die Dauer der Studie auf Blutspenden zu verzichten
- Stimmen Sie zu, ihre Sozialversicherungs-/Passnummer zum Zweck der TOPS-Registrierung (The Over Volunteering Prevention System) und zur Zahlung von Erstattungskosten anzugeben.
- Stimmen Sie zu, während der gesamten Dauer der Rekrutierung in der aktuellen Studie nicht an einer anderen Forschungsstudie mit einem IMP (Investigational Medicinal Product) oder einer Herausforderung teilzunehmen.
Ausschlusskriterien:
Der Teilnehmer wird nicht eingeschrieben, wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:
Vorgeschichte einer signifikanten Organ- / Systemerkrankung, die die Durchführung oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen könnte. Darunter zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf:
- Herzkreislauferkrankung
- Atemwegserkrankung
- Hämatologische Erkrankung
- Endokrine Störungen
- Nieren- oder Blasenerkrankung, einschließlich Nierensteine in der Vorgeschichte
- Erkrankungen der Gallenwege, einschließlich Gallenkoliken, asymptomatische Gallensteine oder frühere Cholezystektomie
- Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich der Notwendigkeit von Antazida, H2-Rezeptor-Antagonisten, Protonenpumpenhemmern oder Abführmitteln
- Neurologische Erkrankung
- Stoffwechselkrankheit
- Autoimmunerkrankung
- Psychiatrische Erkrankung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, oder bekannter oder vermuteter aktueller Drogen- und/oder Alkoholmissbrauch (Alkoholmissbrauch definiert als eine Aufnahme von mehr als 42 Einheiten pro Woche)
- Ansteckende Krankheit
Haben Sie eine bekannte oder vermutete Beeinträchtigung der Immunfunktion, eine Veränderung der Immunfunktion oder eine frühere Immunexposition, die die Immunfunktion gegenüber Typhus verändern kann, beispielsweise aufgrund von:
- Angeborene oder erworbene Immunschwäche, einschließlich Immunglobulin-A-Mangel
- Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus oder Symptome/Anzeichen, die auf eine HIV-assoziierte Erkrankung hindeuten
- Erhalt einer immunsuppressiven Therapie wie einer Anti-Krebs-Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb der vorangegangenen 12 Monate oder einer systemischen Langzeittherapie mit Kortikosteroiden
- Erhalt von Immunglobulin oder Blutprodukttransfusionen innerhalb von 3 Monaten nach Studienbeginn.
- Vorgeschichte von Krebs (außer Plattenepithelkarzinom oder Basalzellkarzinom der Haut und Zervixkarzinom in situ).
- Screening positiv auf HLA B27-Gen.
- Mittelschwere oder schwere Depression oder Angst, wie durch den Hospital Anxiety and Depression Score (Score 11 oder höher auf beiden Scores) beim Screening oder vor der Provokation klassifiziert, die von den Studienärzten als klinisch signifikant erachtet wird.
- Gewicht weniger als 50 kg.
- Vorhandensein von Implantaten oder prothetischem Material.
- Wer dauerhaft Medikamente einnimmt (z. Analgetika, Entzündungshemmer oder Antibiotika), die die Symptomberichterstattung oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen können.
- Kontraindikation für Ciprofloxacin oder Makrolid-Antibiotika.
- Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind, stillen oder nicht bereit sind, sicherzustellen, dass sie oder ihr Partner 30 Tage vor der Anmeldung/Herausforderung eine wirksame Verhütung anwenden und dies bis zu drei negativen Stuhlproben fortsetzen, wobei die erste mindestens 1 Woche nach Abschluss entnommen wird Antibiotikabehandlung und nachfolgende Proben im Abstand von jeweils mindestens 48 Stunden entnommen wurden.
Beruflich (es sei denn, sie sind bereit und in der Lage zu bestätigen, dass sie für den Zeitraum der Anfechtung der Freigabebestätigung nicht in der folgenden Umgebung arbeiten):
Vollzeit-, Teilzeit- oder ehrenamtliche Tätigkeiten mit:
- Klinische oder soziale Arbeit mit direktem Kontakt zu Kleinkindern (definiert als Besucher von Vorschulgruppen oder Kindertagesstätten oder unter 2 Jahren) oder
- Klinische oder soziale Arbeit mit direktem Kontakt zu hochanfälligen Patienten oder Personen, bei denen eine Typhusinfektion besonders schwerwiegende Folgen hätte (es sei denn, sie sind bereit, die Arbeit für mindestens 6 Wochen zu vermeiden, bis nachgewiesen wird, dass sie nicht mit S. Typhi infiziert sind, gemäß den Richtlinien von Public Health England und bereit, dem Studienpersonal zu gestatten, seinen Arbeitgeber zu informieren).
Vollzeit-, Teilzeit- oder ehrenamtliche Tätigkeiten mit:
- Kommerzieller Umgang mit Lebensmitteln (einschließlich der Zubereitung oder des Servierens unverpackter Lebensmittel, die keiner weiteren Erwärmung unterzogen werden)
Enger Haushaltskontakt mit:
- Kleinkinder (definiert als Besucher von Vorschulgruppen, Kindertagesstätten oder unter 2 Jahren)
- Person(en), die immungeschwächt ist (sind).
- Geplante elektive Operationen (einschließlich zahnärztlicher Eingriffe) oder andere Eingriffe, die während des Studienzeitraums eine Vollnarkose erfordern.
- Teilnehmer, die innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme an einer anderen Forschungsstudie mit einem Prüfprodukt teilgenommen haben, das das Risiko einer Typhusinfektion beeinflussen oder die Integrität der Studie beeinträchtigen könnte (z. signifikante Blutmengen, die bereits in einer früheren Studie entnommen wurden).
- Erkennung von anormalen Ergebnissen aus Screening-Untersuchungen (nach klinischem Ermessen des Studienteams).
- Unfähigkeit, eine der Studienanforderungen zu erfüllen (nach Ermessen des Studienpersonals und des Hausarztes des Teilnehmers).
Alle anderen sozialen, psychologischen oder gesundheitlichen Probleme, die nach Meinung des Studienpersonals auftreten können
- den Teilnehmer oder seine Kontakte wegen der Teilnahme an der Studie gefährden,
- sich nachteilig auf die Interpretation der primären Endpunktdaten auswirken,
- Beeinträchtigung der Fähigkeit des Teilnehmers, an der Studie teilzunehmen.
- Nachdem Sie in den letzten 3 Jahren zuvor eine Typhusimpfung erhalten haben.
- Aufenthalt in einem Land mit endemischem Darmfieber für mindestens 6 Monate.
- Bei denen zuvor eine laborbestätigte Typhus- oder Paratyphusinfektion diagnostiziert wurde oder eine Diagnose erhalten wurde, die mit Darmfieber vereinbar ist.
- Haben an früheren Provokationsstudien mit Typhus oder Paratyphus teilgenommen (mit Einnahme eines Provokationsmittels).
- Haben Sie ein verlängertes korrigiertes QT-Intervall (> 450 Millisekunden) beim EKG-Screening.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: GRUNDWISSENSCHAFT
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
- Maskierung: KEINER
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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EXPERIMENTAL: Kombination von Challenge-Agenten
Wildtyp-Wachtelstamm Salmonella Typhi: Wachteltyphus-Toxin-Knockout-Stamm im Verhältnis 1:1 bei einer Dosis von 1-5 x 10^4 KBE Alle Teilnehmer erhalten die gleiche Intervention in einer bestimmten Gruppe für die Herausforderung (Dosisreduktion kann für spätere Teilnehmer in Abhängigkeit von den Ergebnissen der ersten sechs Teilnehmer erfolgen) |
Die Provokationsmittel werden in 30 ml Natriumbicarbonatlösung verabreicht, gefolgt von 120 ml Natriumbicarbonatlösung zur Neutralisierung der Magensäure.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anzahl der Teilnehmer mit einer Bakteriämie
Zeitfenster: Zwei Wochen nach Typhusprovokation
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Anzahl der Teilnehmer mit einer Bakteriämie, die durch den Wildtyp-S. Typhi- oder Typhus-Toxin-Knockout-Stamm oder eine Kombination beider Stämme verursacht wurde, wie durch die Identifizierung von aus Blutkulturen isolierten Stämmen bestimmt
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Zwei Wochen nach Typhusprovokation
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anzahl der Isolate, bei denen es sich um Wildtyp-S.Typhi- oder Typhoid-Toxin-Knockout-Stämme handelt
Zeitfenster: Zwei Monate nach Typhusprovokation
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Anzahl der Isolate, bei denen es sich um Wildtyp-S.Typhi- oder Typhoid-Toxin-Knockout-Stämme handelt, die unter Verwendung quantitativer Blutkulturen erhalten wurden
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Zwei Monate nach Typhusprovokation
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Anzahl der Teilnehmer mit positiven Stuhlkulturen, die durch den Wildtyp S. Typhi oder den Typhoid-Toxin-Knockout-Stamm oder eine Kombination beider Stämme verursacht wurden
Zeitfenster: Sechs Wochen nach Typhusprovokation
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Anzahl der Teilnehmer mit positiven Stuhlkulturen, die durch den Wildtyp-S. Typhi- oder Typhoid-Toxin-Knockout-Stamm oder eine Kombination beider Stämme verursacht wurden, wie durch die Identifizierung von aus Stuhlkulturen isolierten Stämmen bestimmt
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Sechs Wochen nach Typhusprovokation
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Andere Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anzahl der Teilnehmer mit einer Bakteriämie, die durch den Wildtyp S. Typhi oder den Typhus-Toxin-Knockout-Stamm oder eine Kombination beider Stämme verursacht wurde
Zeitfenster: Zwei Wochen nach Typhusprovokation
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Anzahl der Teilnehmer mit einer Bakteriämie, die durch den Wildtyp-S. Typhi- oder Typhoid-Toxin-Knockout-Stamm oder eine Kombination beider Stämme verursacht wurde, wie anhand der Identifizierung von Stämmen bestimmt, die aus Blutkulturen isoliert wurden (weniger als 72 Stunden nach der Herausforderung erhalten)
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Zwei Wochen nach Typhusprovokation
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Ein Anteil der Stuhlkulturisolate sind Wildtyp-S.Typhi- oder Typhoid-Toxin-Knockout-Stämme
Zeitfenster: Sechs Wochen nach Typhusprovokation
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Um zu zählen, welcher Anteil der Stuhlkulturisolate Wildtyp-S.Typhi- oder Typhoid-Toxin-Knockout-Stämme sind, die unter Verwendung quantitativer Stuhlkulturen erhalten wurden
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Sechs Wochen nach Typhusprovokation
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Anzahl der Antworten, die von jeder verwendeten Rekrutierungsmethode erhalten wurden, und Anzahl der Antworten, die zu Teilnehmern führten. Anzahl der ausgeschlossenen Teilnehmer und Gründe für den Ausschluss.
Zeitfenster: 4 Wochen nach Typhusprovokation
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Anzahl der Antworten, die von jeder verwendeten Rekrutierungsmethode erhalten wurden, und Anzahl der Antworten, die zu Teilnehmern führten.
Anzahl der ausgeschlossenen Teilnehmer und Gründe für den Ausschluss.
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4 Wochen nach Typhusprovokation
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (TATSÄCHLICH)
Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)
Studienabschluss (TATSÄCHLICH)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (TATSÄCHLICH)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
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- OVG/2018/06
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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