Entendendo como a Salmonella Typhi infecta os seres humanos (gargalos)
Explorando a hipótese de gargalo da patogênese da bacteremia em uma infecção experimental humana ambulatorial de Salmonella Typhi
A febre tifóide é uma infecção causada pela bactéria Salmonella Typhi (S. Typhi). S. Typhi causa doenças principalmente em países em desenvolvimento onde as comunidades não têm acesso a água potável ou saneamento adequado. Acredita-se que cause doenças em aproximadamente 22 milhões de pessoas todos os anos e até 200.000 mortes, principalmente em crianças. A bactéria se espalha quando as fezes de indivíduos infectados contaminam alimentos e fontes de água. Os sintomas da infecção incluem dor de cabeça, febre e dores generalizadas. Se não for tratada adequadamente, a infecção tifóide pode levar a complicações graves e até à morte.
Neste estudo, os pesquisadores pretendem entender mais sobre a bactéria S. Typhi e como o S. Typhi causa uma infecção da corrente sanguínea depois de ter sido ingerido e passado para o intestino. Apesar da extensa morbidade e mortalidade associadas às infecções bacterianas da corrente sanguínea (BSI), comparativamente pouco se sabe sobre a patogênese. Em um momento de aumento da resistência antimicrobiana e escassez de novos agentes antimicrobianos, entender a patogênese da BSI é essencial para os esforços direcionados à prevenção tanto da Salmonella Typhi quanto de outras espécies bacterianas, principalmente aquelas restritas aos humanos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A patogênese da bacteremia para patógenos humanos restritos, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b e Salmonella enterica sorovar Typhi (ST), até agora só foi investigada em modelos animais imperfeitos. O modelo de camundongo Salmonella Typhimurium é amplamente empregado, no entanto, existem diferenças importantes em comparação com S. Typhi. Essas bactérias são geneticamente distintas e causam um fenótipo de doença humana diferente. Os dados de um modelo humano seriam inestimáveis para aprofundar nossa compreensão da bacteremia no hospedeiro humano. Estudos em animais com espécies de Salmonella e outras espécies bacterianas mostram algumas evidências de que pode haver gargalos populacionais no desenvolvimento de infecções da corrente sanguínea.
A inoculação com muitos microorganismos é muitas vezes suficiente para causar uma infecção da corrente sanguínea em um hospedeiro suscetível, normalmente a inoculação com um único microorganismo não é. Existem duas teorias principais sobre como surge a bacteremia. A primeira é a ação independente pela qual a bacteremia que resulta da inoculação bacteriana é derivada de um único organismo fundador ('a hipótese do gargalo'). Cada organismo tem uma chance de ser esse organismo fundador. Um maior número de organismos torna a bacteremia mais provável. A segunda teoria é a sinergia onde há cooperação entre as bactérias, múltiplas bactérias atravessam a barreira à infecção e, portanto, a bacteremia é composta por múltiplas variantes.
O objetivo deste projeto de pesquisa é investigar a teoria do gargalo populacional na patogênese da bacteremia em modelo de infecção humana usando uma combinação de desafio de duas cepas isogênicas de S. Typhi.
O objetivo principal do estudo é comparar o número de participantes que desenvolvem bacteremia após o desafio de cada variante de S. Typhi ou uma combinação das duas cepas. A partir de modelos animais, os investigadores levantam a hipótese de que em um participante individual uma única cepa será isolada mais comumente do que uma combinação das duas. Os objetivos secundários são quantificar a carga de bacteremia das duas cepas e caracterizar a eliminação de fezes em participantes que receberam um inóculo misto.
Os objetivos exploratórios incluem a comparação do número de participantes que desenvolveram bacteremia em vários momentos até 72 horas de cada variante de S. Typhi ou uma combinação das duas cepas. A partir de modelos animais, espera-se que as chamadas 'bacteremias primárias' possam envolver uma combinação das cepas de S. Typhi. Os pesquisadores também antecipam que as culturas de fezes dos participantes do estudo podem inicialmente cultivar uma combinação das cepas de S. Typhi, mas se um único isolado for cultivado a partir do sangue, isso será refletido na cultura de fezes. Os investigadores irão explorar se a quantificação de S. Typhi é possível nas fezes. Eles também procurarão avaliar a resposta imune do hospedeiro ao desafio em termos de citocinas e assinaturas de transcrição sanguínea.
Esta é a primeira vez que a teoria do gargalo foi explorada em um modelo humano de infecção da corrente sanguínea. Será significativo não apenas para a compreensão da patogênese de S. Typhi, mas também para outros patógenos bacterianos. Se esta hipótese for suportada, isso implica que a barreira para a prevenção vacinal da infecção bacteriana pode ser menor do que se pensava anteriormente, talvez apenas muito poucos ou mesmo um único organismo deva ser impedido de invadir para fornecer proteção individual.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, Reino Unido, OX3 7LE
- Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine (CCVTM)
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
Os participantes devem satisfazer todos os seguintes critérios para serem considerados elegíveis para o estudo:
- Concordar em dar consentimento informado para a participação no estudo.
- Idade entre 18 e 60 anos inclusive no momento do desafio.
- Em boas condições de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, exame físico e julgamento clínico da equipe do estudo.
- Concordar (na opinião da equipe do estudo) em cumprir todos os requisitos do estudo, incluindo a capacidade de aderir a uma boa higiene pessoal e precauções de controle de infecção.
- Concorda em permitir que seu GP (clínico geral) (e/ou consultor, se apropriado) seja notificado sobre a participação no estudo.
- Concorde em permitir que a equipe do estudo entre em contato com seu médico de família para acessar o histórico médico e os registros de vacinação do participante.
- Concordar em permitir que a Public Health England seja informada de sua participação no estudo.
- Concordar em fornecer a seus contatos próximos informações por escrito informando-os sobre o envolvimento do participante no estudo e oferecer-lhes triagem voluntária para portadores de S. Typhi.
- Concordar em ter contato 24 horas por dia com a equipe do estudo durante as quatro semanas após o desafio e ser capaz de garantir que eles possam ser contatados por telefone celular durante o período de desafio até a conclusão do antibiótico.
- Concorde em permitir que a equipe do estudo mantenha o nome e o número de contato 24 horas de um amigo próximo, parente ou colega de casa que será mantido informado sobre o paradeiro do participante do estudo durante o período de desafio (desde o momento do desafio até a conclusão do curso de antibiótico). Essa pessoa será contatada se a equipe do estudo não conseguir entrar em contato com o participante.
- Tenha acesso à Internet diariamente para permitir a conclusão do diário eletrônico e o monitoramento de segurança em tempo real.
- Concordar em evitar o tratamento antipirético/antiinflamatório desde o momento do desafio (Dia 0) até ser aconselhado por um médico do estudo ou até 14 dias após o desafio.
- Concordar em abster-se de doar sangue durante o estudo
- Concordar em fornecer seu número de seguro nacional/passaporte para fins de inscrição no TOPS (The Over voluntariing Prevention System) e para pagamento de despesas de reembolso.
- Concorde em não participar de outro estudo de pesquisa envolvendo um IMP (Investigational Medical Product) ou desafio durante todo o período de recrutamento no estudo atual.
Critério de exclusão:
O participante não será inscrito se alguma das seguintes situações se aplicar:
Histórico de doença significativa de órgão/sistema que possa interferir na condução ou conclusão do estudo. Incluindo, por exemplo, mas não limitado a:
- Doença cardiovascular
- Doença respiratória
- doença hematológica
- Distúrbios endócrinos
- Doença renal ou da bexiga, incluindo história de cálculos renais
- Doença do trato biliar, incluindo cólica biliar, cálculos biliares assintomáticos ou colecistectomia prévia
- Doença gastrointestinal, incluindo necessidade de antiácidos, antagonistas dos receptores H2, inibidores da bomba de prótons ou laxantes
- doença neurológica
- doença metabólica
- Doença auto-imune
- Doença psiquiátrica que requer hospitalização ou abuso atual conhecido ou suspeito de drogas e/ou álcool (abuso de álcool definido como uma ingestão superior a 42 unidades por semana)
- Doença infecciosa
Tem qualquer comprometimento conhecido ou suspeito da função imunológica, alteração da função imunológica ou exposição imune anterior que possa alterar a função imunológica à febre tifóide resultante de, por exemplo:
- Imunodeficiência congênita ou adquirida, incluindo deficiência de imunoglobulina A
- Infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana ou sintomas/sinais sugestivos de uma condição associada ao HIV
- Recebimento de terapia imunossupressora, como quimioterapia anti-câncer ou radioterapia nos últimos 12 meses ou terapia com corticosteroides sistêmicos de longo prazo
- Recebimento de imunoglobulina ou qualquer transfusão de hemoderivados dentro de 3 meses do início do estudo.
- História de câncer (exceto carcinoma espinocelular ou basocelular da pele e carcinoma cervical in situ).
- Triagem positiva para o gene HLA B27.
- Depressão ou ansiedade moderada ou grave conforme classificada pela Pontuação Hospitalar de Ansiedade e Depressão (pontuação de 11 ou superior em qualquer uma das pontuações) na triagem ou antes do desafio que é considerado clinicamente significativo pelos médicos do estudo.
- Peso inferior a 50kg.
- Presença de implantes ou material protético.
- Qualquer pessoa que tome medicação de longo prazo (por exemplo, analgesia, antiinflamatórios ou antibióticos) que podem afetar o relato dos sintomas ou a interpretação dos resultados do estudo.
- Contra-indicação para ciprofloxacino ou antibióticos macrólidos.
- Participantes do sexo feminino grávidas, lactantes ou que não desejam garantir que elas ou seus parceiros usem contracepção eficaz 30 dias antes da inscrição/desafio e continuem a fazê-lo até três amostras de fezes negativas, a primeira coletada no mínimo 1 semana após a conclusão do tratamento antibiótico e amostras subsequentes com pelo menos 48 horas de intervalo cada foram obtidas.
Ocupacional (a menos que esteja disposto e seja capaz de confirmar que não está trabalhando no seguinte ambiente durante o período de contestação para confirmação de liberação):
Ocupações de tempo integral, meio período ou voluntárias envolvendo:
- Trabalho clínico ou social com contato direto com crianças pequenas (definidas como aquelas que frequentam grupos pré-escolares ou berçários ou menores de 2 anos), ou
- Trabalho clínico ou social com contato direto com pacientes altamente suscetíveis ou pessoas em quem a infecção tifóide teria consequências particularmente graves (a menos que estejam dispostos a evitar o trabalho por pelo menos 6 semanas até que seja demonstrado que não estão infectados com S. Typhi de acordo com as orientações da Saúde Pública Inglaterra e disposto a permitir que a equipe de estudo informe seu empregador).
Ocupações de tempo integral, meio período ou voluntárias envolvendo:
- Manipulação comercial de alimentos (envolvendo preparo ou serviço de alimentos não embalados não submetidos a aquecimento adicional)
Contato familiar próximo com:
- Crianças pequenas (definidas como aquelas que frequentam grupos de pré-escola, berçário ou menores de 2 anos)
- Indivíduo(s) que é(são) imunocomprometido(s).
- Cirurgia eletiva programada (incluindo trabalho odontológico) ou outros procedimentos que requerem anestesia geral durante o período do estudo.
- Participantes que participaram de outro estudo de pesquisa envolvendo um produto experimental que possa afetar o risco de infecção tifóide ou comprometer a integridade do estudo nos 30 dias anteriores à inscrição (por exemplo, volumes significativos de sangue já colhidos em estudo anterior).
- Detecção de quaisquer resultados anormais de investigações de triagem (a critério clínico da equipe do estudo).
- Incapacidade de cumprir qualquer um dos requisitos do estudo (a critério da equipe do estudo e do clínico geral do participante).
Qualquer outro problema social, psicológico ou de saúde que, na opinião da equipe do estudo, possa
- Colocar o participante ou seus contatos em risco devido à participação no estudo,
- Afetam adversamente a interpretação dos dados do endpoint primário,
- Prejudique a capacidade do participante de participar do estudo.
- Ter recebido anteriormente qualquer vacina contra a febre tifóide nos últimos 3 anos.
- Ter residido em um país endêmico de febre entérica por 6 meses ou mais.
- Tiver sido previamente diagnosticado com infecção tifóide ou paratifóide confirmada laboratorialmente ou com diagnóstico compatível com febre entérica.
- Ter participado em estudos anteriores de provocação com febre tifóide ou paratifóide (com ingestão do agente de provocação).
- Ter um intervalo QT corrigido prolongado (> 450 milissegundos) na triagem de ECG.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: CIÊNCIA BÁSICA
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Combinação de Agentes de Desafio
Cepa de codorna tipo selvagem Salmonella Typhi: cepa nocaute da toxina tifoide de codorna na proporção de 1:1 em uma dose de 1-5 x 10^4CFU Todos os participantes receberão a mesma intervenção em um determinado grupo para desafio (a redução da dose pode ocorrer para participantes posteriores, dependendo dos resultados dos seis primeiros participantes) |
Os agentes de desafio serão entregues em 30 ml de solução de bicarbonato de sódio, precedidos de 120 ml de solução de bicarbonato de sódio para neutralizar o ácido gástrico.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com bacteremia
Prazo: Duas semanas após o desafio tifoide
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Número de participantes com bacteremia causada por S. Typhi de tipo selvagem ou cepa knock-out da toxina tifóide ou uma combinação de ambas as cepas, conforme avaliado pela identificação de cepas isoladas de hemoculturas
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Duas semanas após o desafio tifoide
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de isolados que são S. Typhi de tipo selvagem ou estirpe knock-out da toxina tifóide
Prazo: Dois meses após o desafio tifoide
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Número de isolados que são S. Typhi de tipo selvagem ou estirpe knock-out da toxina tifóide obtida por meio de hemoculturas quantitativas
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Dois meses após o desafio tifoide
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Número de participantes com coproculturas positivas causadas por cepas de S. Typhi tipo selvagem ou toxina tifóide ou uma combinação de ambas as cepas
Prazo: Seis semanas após o desafio tifoide
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Número de participantes com coproculturas positivas causadas por estirpe knock-out de S. Typhi ou da toxina tifoide selvagem ou uma combinação de ambas as estirpes, conforme avaliado pela identificação de estirpes isoladas de culturas de fezes
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Seis semanas após o desafio tifoide
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com bacteremia causada por S. Typhi de tipo selvagem ou cepa knock-out da toxina tifóide ou uma combinação de ambas as cepas
Prazo: Duas semanas após o desafio tifoide
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Número de participantes com bacteremia causada por estirpe knock-out de S. Typhi de tipo selvagem ou toxina tifóide ou uma combinação de ambas as cepas, conforme avaliado pela identificação de cepas isoladas de hemoculturas (obtidas em menos de 72 horas após o desafio)
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Duas semanas após o desafio tifoide
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Proporção de isolados de cultura de fezes são S. Typhi de tipo selvagem ou estirpe knock-out da toxina tifóide
Prazo: Seis semanas após o desafio tifoide
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Contar qual proporção de isolados de cultura de fezes são S. Typhi de tipo selvagem ou estirpe knock-out da toxina tifoide obtida usando culturas de fezes quantitativas
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Seis semanas após o desafio tifoide
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Número de respostas obtidas de cada método de recrutamento utilizado e número de respostas que se traduziram em participantes. Número de participantes excluídos e motivos da exclusão.
Prazo: 4 semanas após o desafio tifóide
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Número de respostas obtidas de cada método de recrutamento utilizado e número de respostas que se traduziram em participantes.
Número de participantes excluídos e motivos da exclusão.
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4 semanas após o desafio tifóide
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (REAL)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- OVG/2018/06
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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