Comprender cómo la Salmonella Typhi infecta a los humanos (cuellos de botella)
Exploración de la hipótesis del cuello de botella de la patogenia de la bacteriemia en una infección experimental humana ambulatoria ambulatoria por Salmonella Typhi
La fiebre tifoidea es una infección causada por la bacteria Salmonella Typhi (S. Tifo). S. Typhi causa enfermedades principalmente en países en desarrollo donde las comunidades no tienen acceso a agua potable o saneamiento adecuado. Se cree que causa enfermedades en aproximadamente 22 millones de personas cada año y hasta 200 000 muertes, principalmente en niños. La bacteria se propaga cuando las heces de personas infectadas contaminan los alimentos y las fuentes de agua. Los síntomas de infección incluyen dolor de cabeza, fiebre y dolores y molestias generales. Si no se trata adecuadamente, la infección tifoidea puede provocar complicaciones graves e incluso la muerte.
En este estudio, los investigadores tienen como objetivo comprender más acerca de la bacteria S. Typhi y cómo S. Typhi causa una infección en el torrente sanguíneo después de haber sido ingerida y pasada al intestino. A pesar de la extensa morbilidad y mortalidad asociada con las infecciones bacterianas del torrente sanguíneo (BSI), se sabe comparativamente poco sobre la patogenia. En un momento de creciente resistencia a los antimicrobianos y falta de nuevos agentes antimicrobianos, comprender la patogenia de la BSI es esencial para los esfuerzos dirigidos a la prevención tanto de Salmonella Typhi como de otras especies bacterianas, en particular aquellas que están restringidas a los humanos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La patogenia de la bacteriemia por patógenos humanos restringidos, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae tipo b y Salmonella enterica serovar Typhi (ST), hasta ahora solo se ha investigado en modelos animales imperfectos. El modelo de ratón de Salmonella Typhimurium se emplea ampliamente, sin embargo, existen diferencias clave en comparación con S. Typhi. Estas bacterias son genéticamente distintas y causan un fenotipo de enfermedad humana diferente. Los datos de un modelo humano serían invaluables para ampliar nuestra comprensión de la bacteriemia en el huésped humano. Los estudios en animales con especies de Salmonella y otras especies bacterianas muestran alguna evidencia de que puede haber cuellos de botella en la población en el desarrollo de infecciones del torrente sanguíneo.
La inoculación con muchos microorganismos a menudo es suficiente para causar una infección del torrente sanguíneo en un huésped susceptible, por lo general, la inoculación con un solo microorganismo no lo es. Hay dos teorías principales sobre cómo surge la bacteriemia. La primera es una acción independiente por la cual la bacteriemia que resulta de la inoculación bacteriana se deriva de un solo organismo fundador ('la hipótesis del cuello de botella'). Cada organismo tiene la oportunidad de ser ese organismo fundador. Un mayor número de organismos hace más probable la bacteriemia. La segunda teoría es la sinergia donde hay cooperación entre bacterias, múltiples bacterias atraviesan la barrera a la infección y por lo tanto la bacteriemia se compone de múltiples variantes.
El objetivo de este proyecto de investigación es investigar la teoría del cuello de botella poblacional en la patogenia de la bacteriemia en un modelo de infección humana utilizando una combinación de desafío de dos cepas isogénicas de S. Typhi.
El objetivo principal del estudio es comparar el número de participantes que desarrollan bacteriemia después del desafío de cada variante de S. Typhi o una combinación de las dos cepas. A partir de modelos animales, los investigadores plantean la hipótesis de que en un participante individual se aislará una sola cepa con mayor frecuencia que una combinación de las dos. Los objetivos secundarios son cuantificar la carga de bacteriemia de las dos cepas y caracterizar la eliminación de heces en los participantes que recibieron un inóculo mixto.
Los objetivos exploratorios incluyen la comparación del número de participantes que desarrollan bacteriemia en varios momentos hasta las 72 horas de cada variante de S. Typhi o una combinación de las dos cepas. A partir de modelos animales, se espera que cualquiera de las denominadas "bacteriemias primarias" pueda implicar una combinación de las cepas de S. Typhi. Los investigadores también anticipan que los cultivos de heces de los participantes del estudio pueden cultivar una combinación de las cepas de S. Typhi inicialmente, pero que si se cultiva un solo aislado de la sangre, esto se reflejará en el cultivo de heces. Los investigadores explorarán si es posible la cuantificación de S. Typhi en las heces. También buscarán evaluar la respuesta inmune del huésped al desafío en términos de firmas transcripcionales de citoquinas y sangre.
Esta es la primera vez que se explora la teoría del cuello de botella en un modelo humano de infección del torrente sanguíneo. No solo será importante para comprender la patogenia de S. Typhi, sino también para otros patógenos bacterianos. Si se respalda esta hipótesis, esto implica que la barrera para la prevención de la infección bacteriana por vacunas puede ser más baja de lo que se pensaba anteriormente, tal vez solo se deba evitar la invasión de muy pocos o incluso de un solo organismo para brindar protección individual.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Oxfordshire
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Oxford, Oxfordshire, Reino Unido, OX3 7LE
- Centre for Clinical Vaccinology and Tropical Medicine (CCVTM)
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
Los participantes deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser considerados elegibles para el estudio:
- Aceptar dar su consentimiento informado para participar en el estudio.
- Tener entre 18 y 60 años inclusive en el momento de la impugnación.
- Gozar de buena salud según lo determinado por el historial médico, el examen físico y el juicio clínico del equipo de estudio.
- Acordar (en opinión del equipo de estudio) cumplir con todos los requisitos del estudio, incluida la capacidad de adherirse a buenas precauciones de higiene personal y control de infecciones.
- Acepte permitir que su médico de cabecera (médico general) (y/o consultor, si corresponde), sea notificado de su participación en el estudio.
- Acepte permitir que el personal del estudio se comunique con su médico de cabecera para acceder al historial médico y los registros de vacunación del participante.
- Acepte permitir que Public Health England sea informado de su participación en el estudio.
- Estar de acuerdo en dar a sus contactos cercanos información por escrito informándoles de la participación del participante en el estudio y ofrecerles pruebas voluntarias de detección de S. Typhi.
- Acepte tener contacto las 24 horas con el personal del estudio durante las cuatro semanas posteriores al desafío y pueda asegurarse de que estén localizables por teléfono móvil durante el período del desafío hasta que se complete el tratamiento con antibióticos.
- Acepte permitir que el equipo del estudio tenga el nombre y el número de contacto las 24 horas de un amigo cercano, pariente o compañero de casa a quien se mantendrá informado sobre el paradero del participante del estudio durante el período de desafío (desde el momento del desafío hasta la finalización del mismo). curso de antibióticos). Se contactará a esta persona si el personal del estudio no puede comunicarse con el participante.
- Tenga acceso a Internet diariamente para permitir completar el diario electrónico y el monitoreo de seguridad en tiempo real.
- Acepte evitar el tratamiento antipirético/antiinflamatorio desde el momento de la prueba (Día 0) hasta que lo indique un médico del estudio o hasta 14 días después de la prueba.
- Aceptar abstenerse de donar sangre durante la duración del estudio
- Aceptar proporcionar su número de Seguro Nacional/Pasaporte a los efectos del registro en TOPS (Sistema de Prevención del Sobrevoluntariado) y para el pago de los gastos de reembolso.
- Aceptar no participar en otro estudio de investigación que involucre un IMP (Producto medicinal en investigación) o desafío durante todo el período de reclutamiento en el estudio actual.
Criterio de exclusión:
El participante no será inscrito si se aplica alguno de los siguientes:
Historial de enfermedad significativa de órganos/sistemas que podría interferir con la realización o finalización del ensayo. Incluyendo, por ejemplo, pero no limitado a:
- Enfermedad cardiovascular
- Enfermedad respiratoria
- Enfermedad hematológica
- Desordenes endocrinos
- Enfermedad renal o de la vejiga, incluidos antecedentes de cálculos renales
- Enfermedad del tracto biliar, incluyendo cólico biliar, cálculos biliares asintomáticos o colecistectomía previa
- Enfermedad gastrointestinal, incluida la necesidad de antiácidos, antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones o laxantes
- enfermedad neurologica
- Enfermedad metabólica
- Enfermedad autoinmune
- Enfermedad psiquiátrica que requiere hospitalización o abuso actual conocido o sospechado de drogas y/o alcohol (uso indebido de alcohol definido como una ingesta superior a 42 unidades por semana)
- Enfermedad infecciosa
Tiene cualquier deterioro conocido o sospechado de la función inmunitaria, alteración de la función inmunitaria o exposición inmunitaria previa que pueda alterar la función inmunitaria a la fiebre tifoidea como resultado, por ejemplo, de:
- Inmunodeficiencia congénita o adquirida, incluida la deficiencia de inmunoglobulina A
- Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o síntomas/signos que sugieran una afección asociada al VIH
- Recibir terapia inmunosupresora como quimioterapia o radioterapia contra el cáncer en los 12 meses anteriores o terapia con corticosteroides sistémicos a largo plazo
- Recepción de transfusión de inmunoglobulina o cualquier hemoderivado dentro de los 3 meses posteriores al inicio del estudio.
- Antecedentes de cáncer (excepto carcinoma de células escamosas o basocelular de la piel y carcinoma de cuello uterino in situ).
- Cribado positivo para el gen HLA B27.
- Depresión o ansiedad moderada o grave según la clasificación del Puntaje de ansiedad y depresión del hospital (puntaje de 11 o más en cualquiera de los puntajes) en la selección o antes del desafío que los médicos del estudio consideren clínicamente significativo.
- Peso inferior a 50 kg.
- Presencia de implantes o material protésico.
- Cualquier persona que tome medicamentos a largo plazo (p. analgesia, antiinflamatorios o antibióticos) que pueden afectar el informe de los síntomas o la interpretación de los resultados del estudio.
- Contraindicación para ciprofloxacino o antibióticos macrólidos.
- Mujeres participantes que están embarazadas, amamantando o que no están dispuestas a asegurarse de que ellas o su pareja usen métodos anticonceptivos efectivos 30 días antes de la inscripción/desafío y continúen haciéndolo hasta tres muestras de heces negativas, la primera tomada un mínimo de 1 semana después de completar se ha obtenido el tratamiento antibiótico y las muestras subsiguientes con al menos 48 horas de diferencia cada una.
Ocupacional (a menos que desee y pueda confirmar que no está trabajando en el siguiente entorno durante el período de impugnación de la confirmación de autorización):
Ocupaciones a tiempo completo, a tiempo parcial o voluntarias que impliquen:
- Trabajo clínico o social con contacto directo con niños pequeños (definidos como aquellos que asisten a grupos de preescolar o guardería o menores de 2 años), o
- Trabajo clínico o social con contacto directo con pacientes altamente susceptibles o personas en quienes la infección tifoidea tendría consecuencias particularmente graves (a menos que estén dispuestos a evitar el trabajo durante al menos 6 semanas hasta que se demuestre que no están infectados con S. Typhi de acuerdo con la guía de Salud Pública) Inglaterra y dispuesto a permitir que el personal del estudio informe a su empleador).
Ocupaciones a tiempo completo, a tiempo parcial o voluntarias que involucren:
- Manipulación comercial de alimentos (que implica preparar o servir alimentos sin envolver que no se someten a más calentamiento)
Contacto familiar cercano con:
- Niños pequeños (definidos como los que asisten a grupos de preescolar, guardería o menores de 2 años)
- Individuo(s) que está(n) inmunocomprometido(s).
- Cirugía electiva programada (incluido el trabajo dental) u otros procedimientos que requieran anestesia general durante el período de estudio.
- Participantes que hayan participado en otro estudio de investigación que involucre un producto en investigación que podría afectar el riesgo de infección tifoidea o comprometer la integridad del estudio dentro de los 30 días anteriores a la inscripción (p. volúmenes significativos de sangre ya extraídos en estudio previo).
- Detección de cualquier resultado anormal de las investigaciones de detección (a discreción clínica del equipo de estudio).
- Incapacidad para cumplir con cualquiera de los requisitos del estudio (a discreción del personal del estudio y el médico general del participante).
Cualquier otro problema social, psicológico o de salud que, en opinión del personal del estudio, pueda
- Poner en riesgo al participante o a sus contactos debido a la participación en el estudio,
- Afecta negativamente la interpretación de los datos del punto final primario,
- Deteriorar la capacidad del participante para participar en el estudio.
- Haber recibido previamente alguna vacuna contra la fiebre tifoidea en los últimos 3 años.
- Haber sido residente en un país endémico de fiebre entérica durante 6 meses o más.
- Haber sido diagnosticado previamente con infección tifoidea o paratifoidea confirmada por laboratorio o con diagnóstico compatible con fiebre entérica.
- Haber participado en estudios previos de provocación de fiebre tifoidea o paratifoidea (con ingestión del agente de provocación).
- Tener un intervalo QT corregido prolongado (>450 milisegundos) en el examen de ECG.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: CIENCIA BÁSICA
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Combinación de agentes de desafío
Salmonella Typhi de cepa de codornices de tipo salvaje: la toxina tifoidea de codornices elimina la cepa en una proporción de 1:1 a una dosis de 1-5 x 10^4CFU Todos los participantes recibirán la misma intervención en un grupo determinado para el desafío (puede ocurrir una reducción de la dosis para los participantes posteriores dependiendo de los resultados de los primeros seis participantes) |
Los agentes de desafío se entregarán en 30 ml de solución de bicarbonato de sodio, precedidos por 120 ml de solución de bicarbonato de sodio para neutralizar el ácido gástrico.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con una bacteriemia
Periodo de tiempo: Dos semanas después del desafío de la fiebre tifoidea
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Número de participantes con una bacteriemia causada por S. Typhi de tipo salvaje o una cepa knock-out de la toxina tifoidea o una combinación de ambas cepas según lo evaluado mediante la identificación de cepas aisladas de hemocultivos
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Dos semanas después del desafío de la fiebre tifoidea
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Número de aislamientos que son S. Typhi de tipo salvaje o cepa knock-out para la toxina tifoidea
Periodo de tiempo: Dos meses después del desafío de la fiebre tifoidea
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Número de aislamientos que son S. Typhi de tipo salvaje o cepa knock-out para la toxina tifoidea obtenidos mediante hemocultivos cuantitativos
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Dos meses después del desafío de la fiebre tifoidea
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Número de participantes con cultivos de heces positivos causados por S. Typhi de tipo salvaje o cepa knock-out para toxina tifoidea o una combinación de ambas cepas
Periodo de tiempo: Seis semanas después del desafío de la fiebre tifoidea
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Número de participantes con coprocultivos positivos causados por S. Typhi de tipo salvaje o cepa knock-out de toxina tifoidea o una combinación de ambas cepas según lo evaluado mediante la identificación de cepas aisladas de coprocultivos
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Seis semanas después del desafío de la fiebre tifoidea
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Número de participantes con una bacteriemia causada por S. Typhi de tipo salvaje o una cepa knock-out para la toxina tifoidea o una combinación de ambas cepas
Periodo de tiempo: Dos semanas después del desafío de la fiebre tifoidea
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Número de participantes con una bacteriemia causada por S. Typhi de tipo salvaje o una cepa knock-out de la toxina tifoidea o una combinación de ambas cepas según lo evaluado mediante la identificación de cepas aisladas de hemocultivos (obtenidos menos de 72 horas después de la exposición)
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Dos semanas después del desafío de la fiebre tifoidea
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La proporción de aislamientos de cultivo de heces son S. Typhi de tipo salvaje o cepa knock-out de toxina tifoidea
Periodo de tiempo: Seis semanas después del desafío de la fiebre tifoidea
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Contar qué proporción de aislamientos de cultivo de heces son S. Typhi de tipo salvaje o cepas knock-out de toxina tifoidea obtenidas mediante cultivos de heces cuantitativos.
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Seis semanas después del desafío de la fiebre tifoidea
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Número de respuestas obtenidas de cada método de reclutamiento utilizado y número de respuestas que se tradujeron en participantes. Número de participantes excluidos y motivos de exclusión.
Periodo de tiempo: 4 semanas después del desafío de la fiebre tifoidea
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Número de respuestas obtenidas de cada método de reclutamiento utilizado y número de respuestas que se tradujeron en participantes.
Número de participantes excluidos y motivos de exclusión.
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4 semanas después del desafío de la fiebre tifoidea
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Colaboradores e Investigadores
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Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
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- OVG/2018/06
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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