Haploidenttinen siirto ihmisille, joilla on krooninen granulomatoottinen sairaus (CGD) käyttäen alemtutsumabia, busulfaania ja TBI:tä siirron jälkeisen syklofosfamidin kanssa

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
• Heillä on oltava riittävästi perussairauden aiheuttamia komplikaatioita elinsiirron vaatimiseksi. (Aiemmista yhdestä tai useammasta hengenvaarallisesta infektiosta ja/tai meneillään olevasta infektiosta, joka ei reagoi nykyiseen lääkehoitoon, ja/tai meneillään oleva tulehdus sekä oksidaasitaso kvartiilin 1 tai 2 sisällä.
• Potilaat käydään läpi monialaisessa kokouksessa, jossa arvioidaan potilaan siirron riski/hyötysuhde, jotta voidaan määrittää soveltuvuus tähän suuren riskin hoitoon. Tämä monitieteinen kokous on yhdistetty NCI/NIAID:n kahden kuukauden välein järjestettävä kokous, johon kuuluu tutkijoita useista NC- ja NIAID-haaroista ja jossa tarkastellaan potilaita, joilla on immuunipuutos, joita harkitaan eri siirtoprotokollia varten.
• Potilaat, joilla katsotaan olevan vakavan luokan paksusuolitulehdus (vaikea paksusuolitulehdus), kuten jäljempänä Kohteen poissulkemiskriteereissä on määritelty ja joilla on suuri riski saada GvHD, otetaan mukaan tutkimusohjelmaan, kun 10 potilasta on suorittanut tutkimusohjelman onnistuneesti. Ensimmäisen 10:n joukossa olevilla potilailla voi olla paksusuolentulehdus, jota ei pidetä vakavana. Hoito-ohjelman onnistuminen määritetään siirrännäisenä, jonka maksimi GvHD on asteen 2 (katso poissulkemiskriteerit potilaille, joilla on vaikea koliitti).
• Potilaat, jotka ovat 4 65-vuotiaita.
• HLA-yhteensopimaton (yli 1 yhteensopimaton) luovuttajasiirre saatavilla.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa tietoinen suostumus tai saada vanhemman/huoltajan suostumus, jos luovuttaja on alaikäinen; tarvittaessa alaikäisiltä.
• Täytyy olla HIV-negatiivinen.
• Hänen on kyettävä pysymään tunnin matkan sisällä NIH:sta ensimmäisten 3 kuukauden ajan siirron jälkeen ja perheenjäsenen tai muun nimetyn seuralaisen luona elinsiirron jälkeisenä aikana.
• On annettava pysyvä valtakirja terveydenhuollon päätöksiä varten sopivalle aikuiselle sukulaiselle tai huoltajalle NIH Form-200 NIH:n kestävän terveydenhuollon päätöksentekoa koskevan valtakirjan mukaisesti.
• Tarvittaessa koehenkilöiden on suostuttava käyttämään ehkäisyä 3 kuukauden ajan siirron jälkeen.

HUOMAA: Alemtutsumabia (IV-formulaatio) ei enää jaeta kaupallisesti. Tuotteen vastaanottamiseksi lääkärin tulee ottaa yhteyttä potilaan ohjelmaan. Jos koehenkilö ei suostu antamaan tietojaan (osoite, syntymäaika ja sukupuoli) ohjelmaan, jotta voimme saada lääkkeen, emme voi jatkaa ehdollistamista, joten tällä protokollalla ei tapahdu siirtoa.

Naisten osallistuminen:

Ehkäisy: Hoitolääkkeiden (alemtutsumabi, busulfaani, syklofosfamidi ja mykofenolaattimofetiili) ja koko kehon säteilytyksen yhdistelmän vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien miesten ja naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen tuloa ja vähintään vuoden ajan elinsiirron jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti ennen kemoterapiaa tai hoitoaineita. Jos nainen tulee tutkimuksen aikana raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi tutkimushenkilökunnalle ja ensihoidon lääkärilleen.

Lasten osallistuminen:

Yli 4-vuotiaat lapset voivat osallistua tähän tutkimukseen.

POISTAMISKRITEERIT:

• Koehenkilöllä ei voi olla 9/10 tai 10/10 HLA-vastaavaa sukua tai ei-sukulaista luovuttajaa.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) tai vastaava suoritustaso, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 3

• Potilaat, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus, jonka katsotaan kuuluvan vakavaan kategoriaan (vaikea paksusuolentulehdus), koska heillä on suurempi riski saada GvHD, suljetaan pois protokollasta, kunnes 10 potilasta, joilla ei ole vaikeaa paksusuolentulehdusta ja jotka ovat läpäisseet hoito-ohjelman onnistuneesti, siirteen ja akuutti GvHD enintään asteen 2. Koliitin vakavuus määritetään gastroenterologin asiantuntijan kanssa. Vaikea paksusuolitulehdus kuitenkin arvioidaan 4 kuukauden kuluessa siirrosta ja määritellään joksikin seuraavista (jos tämä seulonta voidaan suorittaa luonnollista historiaa tai seulontaprotokollaa käyttäen):

  • Konsultti gastroenterologi määrittää kliinisesti, että potilaalla on vaikea paksusuolentulehdus.
  • Potilaan aikuisten CDAI-pistemäärä on välillä 350–450 ja lasten CDAI-pistemäärä on suurempi kuin 30 kuukauden sisällä ennen Crohnin taudin aktiivisuusindeksin (CDAI) ehdollistamisen aloittamista elinsiirtoa varten.
  • Potilas on tarvinnut 1 mg/kg/vrk tai enemmän prednisonia tai vastaavaa steroidia paksusuolentulehduksen hallintaan kuukauden sisällä kelpoisuuden määrittämiseen käytetystä CDAI-pisteytysarvosta.
  • Potilas tarvitsee jatkuvaa hoitoa biologisella lääkkeellä, joka koostuu anti-TNF-alfasta (esim. infliksimabi, Humira, sertolitsumabi ja muut tähän perheeseen kuuluvat), anti-interleukiini 12 (esim. Ustekinumabi) tai anti-integriini (esim. vedolitsumabi) paksusuolentulehduksen hallintaan 2 kuukauden sisällä kelpoisuuden määrittämiseen käytetystä CDAI-pistemäärästä.
  • Jos potilaalle tehtiin kolonoskopia 6 kuukauden sisällä siirrosta, joka paljasti Crohnin taudin (SES-CD) yksinkertaistetun endoskooppisen pistemäärän, joka oli yli 15.
• Vasemman kammion ejektiofraktio < 40 %.
• Transaminaasit > 5x normaalin yläraja.
• Psyykkinen häiriö tai mielenterveyshäiriö, joka on riittävän vakava, jotta HSCT-hoidon noudattaminen on epätodennäköistä ja/tai lakisääteinen ja oikeudellisesti tehokas tietoinen suostumus on mahdotonta. Tämä koskee aikuisia potilaita, jotka eivät voi suostua.
• Suuri odotettu sairaus tai elimen vajaatoiminta, joka on yhteensopimaton AlloPBSC-siirteen eloonjäämisen kanssa.
• Raskaana oleva tai imettävä.
• HIV-positiivinen.
• Yli 65-vuotiaat osallistujat suljetaan pois. Tavanomaisesta siirrosta tiedetään, että näillä osallistujilla on suurempi siirtoon liittyvä sairastuvuuden ja kuolleisuuden riski. Ottaen huomioon tämän protokollan tutkiva luonne, riski-hyötysuhdetta ei ole perusteltua sisällyttää näihin osallistujiin tällä hetkellä.
• Osallistujat, jotka eivät ole halukkaita toimittamaan tietojaan osana alemtutsumabin (Campath) jakeluohjelman hakemusta, tai osallistujat, jotka jakeluohjelmakomitea on määrittänyt, eivät ole oikeutettuja saamaan alemtutsumabia.
• Kaikki päätutkijan (PI) mielestä olosuhteet tai olosuhteet aiheuttaisivat vaikeuksia tämän protokollan vaatimusten noudattamisessa.
• Mikä tahansa aktiivinen tartuntatauti, olipa se CGD:hen liittyvä tai ei, jonka katsotaan olevan yhteensopimaton onnistuneen sietokyvyn kanssa elinsiirron ankaruutta kohtaan.
• C-reaktiivinen proteiini yli 100 yksikköä 6 viikon sisällä odotetusta siirrosta.
• Kaikki kouristuskohtaukset, hallitut tai muut, jos ne eivät liity tartuntatautiin.
• Kaikki neurologiset sairaudet tai suvussa esiintyneet sairaudet, jotka eivät liity infektioon.
• Aivojen CT- tai MRI-löydökset, jotka viittaavat muihin neurologisiin sairauksiin kuin infektioon.