Dakomitinibin vaiheen 2 tutkimus NSCLC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

• Vapaaehtoisesti annetun, henkilökohtaisesti allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen tietoon perustuvan suostumusasiakirjan toimittaminen;
• Mies tai nainen aikuinen paikallisten määräysten mukaisesti;
• EGFR:ää aktivoivan mutaation (eksonin 19 deleetio tai L858R-mutaatio eksonissa 21) läsnäolo kasvainnäytteessä paikallisen laboratorion määrittämänä;
• Todisteet äskettäin diagnosoidusta vaiheesta IIIB/IIIC/IV (perustuu Union for International Cancer Controlin (UICC) staging-järjestelmän versioon 8) tai toistuvasta (vähintään 12 kuukauden taudista vapaa aika systeemisen hoidon päättymisen ja NSCLC:n uusiutumisen välillä vaaditaan) Adenokarsinooman NSCLC histo- ja/tai sytopatologia tai sen patologisesti hyväksytyt muunnelmat tuumorinäytettä käyttäen (paikallisen laboratorion hyväksyttyjen standardien mukaan arvioituna). Tätä tarkoitusta varten käytetään Maailman terveysjärjestön/Kansainvälisen keuhkosyövän tutkimusyhdistyksen keuhkosyövän histologista luokittelua, eikä NSCLC:n NOS- (ei toisin määritelty), levyepiteelimäisten tai sekoitettujen adeno-levykeuhkokarsinoomien diagnoosia sallita.
• ECOG PS on 0 tai 1;
• Ei aikaisempaa hoitoa systeemisellä hoidolla paikallisesti edenneen tai metastaattisen NSCLC:n vuoksi. Täydellinen neoadjuvantti/adjuvanttikemoterapia/immunoterapia ja/tai yhdistetty modaalinen kemoterapia/sädehoito sallittu vain tapauksissa, joissa on vähintään 12 kuukauden taudista vapaa aika systeemisen hoidon päättymisen ja NSCLC:n uusiutumisen välillä. Aikaisempi hoito EGFR-TKI:llä tai muilla TKI:illä ei ole sallittua;

• Radiologisesti mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1 -kriteereillä:

  1. Vähintään yksi kohdeleesio, jota ei ole aiemmin säteilty ja joka on mitattavissa RECIST v1.1:n mukaan;
  2. Hyväksyttäviä radiologisia toimenpiteitä taudin arvioimiseksi ovat kontrastitehostettu konventionaalinen tai spiraalitietokonetomografia (CT) tai kontrastitehostemagneettinen resonanssikuvaus (MRI); Varjomaton CT-skannaus on hyväksyttävä vain henkilöille, jotka ovat allergisia suonensisäiselle varjoaineelle eivätkä pysty yhteistyöhön MRI:n kanssa, tai MRI ei ole saatavilla. Seuraavat eivät ole sallittuja kohdeleesioiden ainoana dokumentointina: positroniemissiotomografian (PET)/CT:n CT-komponentti, pelkkä ultraääni, tumakuvaukset (mukaan lukien luu- tai PET-skannaukset), rintakehän röntgen- tai luuröntgenkuvat ja kasvainmarkkerit;

• Riittävä elimen toiminta, mukaan lukien:

  1. Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min (määritettynä Cockcroft-Gault-kaavalla tai tutkimuspaikan standardikaavalla);
  2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1500 solua/mm3;
  3. Verihiutaleet ≥100 000 solua/mm3;
  4. Hemoglobiini ≥ 10,0 g/dl;
  5. Bilirubiini < 1,5 x ULN;
  6. AST (tunnetaan myös nimellä SGOT) ja ALT (tunnetaan myös nimellä SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN, jos maksametastaaseja).

• Naispuolisten koehenkilöiden on oltava postmenopausaalisia (määritelty 12 kuukauden amenorreaksi viimeisten kuukautisten jälkeen), tai heidän tai heidän kumppaninsa on oltava kirurgisesti steriilejä tai heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimushoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan sen jälkeen. Tehokkaan ehkäisyn määritelmä perustuu tutkijan arvioon seuraavilla kriteereillä:

  a. Naisten hyväksyttäviä ehkäisyvälineitä ovat implantit, ruiskeet, yhdistelmäehkäisyvalmisteet, kohdunsisäiset välineet (IUD), seksuaalinen pidättyvyys tai kumppani, joka on ollut kirurgisesti steriili (esim. vasektomialla) vähintään 6 kuukautta. Hyväksyttävä ehkäisy miehille sisältää kirurgisen steriiliyden (esim. vasektomialla) vähintään 6 kuukauden ajan, seksuaalisen pidättymisen tai kondomin ja siittiöiden torjunta-aineen.

• Kaikilla naisilla, joilla on lisääntymispotentiaalia, on oltava negatiivinen raskaustesti (seerumi tai virtsa) ennen tutkimushoidon aloittamista;
• Miesten tai heidän naispuolisten kumppaniensa on oltava kirurgisesti steriilejä tai heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimushoidon aikana ja vähintään 3 kuukauden ajan sen jälkeen. Tehokkaan ehkäisyn määritelmä perustuu tutkijan arvioon. Tai naispuolisten kumppanien on oltava postmenopausaalisia (määritelty 12 kuukauden amenorreaksi viimeisten kuukautisten jälkeen);
• Haluaa ja pystyä noudattamaan suunniteltuja opintokäyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotutkimuksia ja muita tutkimustoimenpiteitä.

Poissulkemiskriteerit:

• Kaikki todisteet sekahisto- ja/tai sytologiasta, joka sisältää pienisoluisen tai karsinoidisen keuhkosyövän elementtejä. Adenokarsinooman vaihtelut ovat sallittuja, mutta levyepiteeliä ei kuitenkaan voi esiintyä;
• EGFR-eksoni 20 T790M tai eksoni 20 insertiomutaatio;
• Oireiset aivo- tai leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, jotka ovat neurologisesti epävakaita tai jotka tarvitsevat kasvavia annoksia steroideja ja/tai kouristuslääkkeitä keskushermoston oireiden hallitsemiseksi kahden viikon sisällä ennen dakomitinibihoidon aloittamista;
• Mikä tahansa aikaisempi syövän vastainen systeeminen hoito paikallisesti edenneen tai metastaattisen NSCLC:n kanssa, mukaan lukien kemoterapia, kohdennetut hoidot, pienet molekyylit, EGFR-TKI:t ja muut TKI:t, monoklonaaliset vasta-aineet, syöpärokotteet, immunoterapia, sädehoito (muu kuin palliatiivinen sädehoito) mukaan lukien näihin kuitenkaan rajoittumatta leesioihin, joita ei seurata kasvaimen arvioinnissa tässä tutkimuksessa, eli ei-kohdevaurioihin). Täydellinen neoadjuvantti/adjuvanttikemoterapia/immunoterapia ja/tai yhdistetty modaalinen kemoterapia/sädehoito sallittu vain tapauksissa, joissa systeemisen hoidon päättymisen ja NSCLC:n uusiutumisen välillä on vähintään 12 kuukauden taudista vapaa aika. Aikaisempi hoito EGFR-TKI:llä tai muilla TKI:illä ei ole sallittua;
• Mikä tahansa leikkaus (ei mukaan lukien pienet toimenpiteet, kuten imusolmukkeiden biopsia), palliatiivinen sädehoito tai pleurodeesi 2 viikon sisällä lähtötilanteen arvioinnista;
• Kliinisesti merkittävät maha-suolikanavan poikkeavuudet, jotka voivat heikentää tutkimuslääkkeen saantia, kulkeutumista tai imeytymistä, kuten kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavaa lääkitystä;
• Nykyinen ilmoittautuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen;
• Mikä tahansa psykiatrinen tai kognitiivinen häiriö, joka rajoittaisi tietoisen suostumuksen ymmärtämistä tai antamista ja/tai vaarantaisi tämän tutkimuksen vaatimusten noudattamisen; tai tunnettu huumeiden/alkoholin väärinkäyttö;

• Aiempi tai tällä hetkellä epäilty diffuusi ei-tarttuva pneumoniitti tai interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien:

  1. Aiempi lääketieteellinen interstitiaalinen keuhkosairaus, lääkkeiden aiheuttama interstitiaalinen sairaus, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta interstitiaalisesta keuhkosairaudesta;
  2. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, joka on todistettu CT-skannauksella lähtötilanteessa;
  3. Riittämätön keuhkojen toiminta, joka on määritetty joko kliinisen tutkimuksen tai valtimoiden happipaineen <70 Torr perusteella.
• Harvinainen perinnöllinen galaktoosi-intoleranssi, täydellinen laktaasinpuutos tai glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö

• Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet sydämen rytmissä, johtumisessa tai lepo-EKG:n morfologiassa (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, toisen asteen sydänkatkos, kolmannen asteen sydänkatkos) TAI:

  1. Diagnosoitu tai epäilty synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä;
  2. Kaikki kliinisesti merkittävät kammiorytmihäiriöt (kuten kammiotakykardia, kammiovärinä tai torsades de pointes) historiassa;
  3. Pidentynyt QTc-aika EKG:ssä; QTc:n on oltava pienempi kuin CTCAE v5.0 Grade 2 (≤480 ms) käyttämällä Friderician tai Bazettin korjauskaavaa ja tarvittaessa tutkijan manuaalista lukemista. EKG voidaan toistaa kelpoisuuden arvioimiseksi sen jälkeen, kun havaitun QTc-ajan pitenemisen korjaavat syyt on hoidettu;
  4. Mikä tahansa historian toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos;
  5. Syke <45 lyöntiä minuutissa EKG:ssä kliinisten oireiden (esim. hypotensio, hypoperfuusion todisteet) läsnä ollessa;
• Vaikeasti heikentynyt (Child-Pugh-luokka C) maksan toimintahäiriö;
• Aiempi pahanlaatuisuus: Tutkittavat eivät ole kelvollisia, jos heillä on ollut jonkin muun samanaikaisen pahanlaatuisen kasvaimen aktiivinen sairaus tai näyttöä siitä viimeisen viiden vuoden aikana. Poikkeuksena voitaisiin hoitaa tehokkaasti aiemmin sairastanut ei-melanooma-ihosyöpä tai in situ kohdunkaulan syöpä ilman merkkejä aktiivisesta sairaudesta;
• Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tekisivät tutkijan harkinnan mukaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen;
• CYP2D6-substraattien käyttö silloin, kun CYP2D6-substraatin pitoisuuden vähäinen nousu voi johtaa vakaviin tai hengenvaarallisiin toksisuuksiin, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, prokaiiniamidi, pimotsidi ja tioridatsiini seulonnasta satunnaistukseen.