Estudo de Fase 2 de Dacomitinibe em NSCLC

Critério de inclusão:

• Fornecimento de um documento de consentimento informado por escrito, assinado e datado pessoalmente;
• Adulto masculino ou feminino, conforme definido pela regulamentação local;
• A presença de uma mutação ativadora de EGFR (deleção do éxon 19 ou mutação L858R no éxon 21) em amostra tumoral determinada pelo laboratório local;
• Evidência de estágio IIIB/IIIC/IV recém-diagnosticado (com base no sistema de estadiamento da Union for International Cancer Control (UICC) versão 8) ou recorrente (intervalo mínimo de 12 meses sem doença entre a conclusão da terapia sistêmica e a recorrência necessária do NSCLC) NSCLC de adenocarcinoma histo e/ou citopatologia ou suas variantes patologicamente aceitas usando espécime tumoral (avaliado de acordo com padrões aceitos por um laboratório local). Para este efeito serão utilizados os Critérios de Classificação Histológica do Cancro do Pulmão da Organização Mundial de Saúde/Associação Internacional de Estudo do Cancro do Pulmão e não será permitido o diagnóstico de NSCLC NOS (sem outra especificação), carcinomas pulmonares escamosos ou adeno-escamosos mistos;
• Tenha um ECOG PS de 0 ou 1;
• Nenhum tratamento anterior com terapia sistêmica para NSCLC localmente avançado ou metastático. Quimioterapia/imunoterapia neoadjuvante/adjuvante concluída e/ou quimioterapia/radioterapia combinada permitida apenas nos casos em que há um intervalo mínimo de 12 meses sem doença entre a conclusão da terapia sistêmica e a recorrência do NSCLC. O tratamento prévio com um EGFR-TKI ou outros TKIs não é permitido;

• Doença mensurável radiologicamente pelos critérios RECIST v1.1:

  1. Pelo menos uma lesão-alvo que não tenha sido previamente irradiada e seja mensurável de acordo com RECIST v1.1;
  2. Os procedimentos radiológicos aceitáveis ​​para avaliação da doença incluem tomografia computadorizada (TC) convencional ou espiral com contraste ou ressonância magnética (MRI) com contraste aprimorado; A tomografia computadorizada sem contraste é aceitável apenas para indivíduos que são alérgicos ao contraste intravenoso e incapazes de cooperar com a ressonância magnética, ou a ressonância magnética não está disponível. Os seguintes não são permitidos como única documentação de lesões-alvo: componente CT de tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC, ultrassom sozinho, varreduras nucleares (incluindo varredura óssea ou PET), radiografia de tórax ou radiografia óssea e marcadores tumorais;

• Função adequada dos órgãos, incluindo:

  1. Depuração de creatinina estimada ≥30 mL/min (conforme determinado pela fórmula de Cockcroft-Gault ou pela fórmula padrão do centro de estudo);
  2. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1500 células/mm3;
  3. Plaquetas ≥100.000 células/mm3;
  4. Hemoglobina ≥10,0 g/dL;
  5. Bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN;
  6. AST (também conhecido como SGOT) e ALT (também conhecido como SGPT) ≤2,5 x LSN (≤5,0 x LSN se metástases hepáticas).

• As participantes do sexo feminino devem estar na pós-menopausa (definida como 12 meses de amenorréia após a última menstruação), ou elas ou seus parceiros devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar contracepção eficaz durante o tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses depois disso. A definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador usando os seguintes critérios:

  uma. A contracepção aceitável para mulheres inclui implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, dispositivos intrauterinos (DIUs), abstinência sexual ou um parceiro cirurgicamente estéril (por exemplo, por vasectomia) por pelo menos 6 meses. A contracepção aceitável para um homem inclui esterilidade cirúrgica (por exemplo, por vasectomia) por pelo menos 6 meses, abstinência sexual ou preservativos mais espermicida.

• Todas as mulheres com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) antes de iniciar o tratamento do estudo;
• Indivíduos do sexo masculino ou suas parceiras devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento do estudo e por pelo menos 3 meses depois disso. A definição de contracepção eficaz será baseada no julgamento do investigador. Ou as parceiras devem estar na pós-menopausa (definida como 12 meses de amenorréia após a última menstruação);
• Disposto e capaz de cumprir as visitas agendadas do estudo, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critério de exclusão:

• Qualquer evidência de histo e/ou citologia mista que inclua elementos de câncer pulmonar de células pequenas ou carcinoide. Variações de adenocarcinoma são permitidas, porém nenhum elemento escamoso pode estar presente;
• Uma mutação de inserção do exon 20 T790M ou exon 20 do EGFR;
• Metástases cerebrais ou leptomeníngeas sintomáticas, que são neurologicamente instáveis ​​ou requerem doses crescentes de esteróides e/ou medicamentos anticonvulsivantes para controlar os sintomas do SNC dentro de duas semanas antes de iniciar o dacomitinibe;
• Qualquer tratamento sistêmico anti-câncer anterior de NSCLC localmente avançado ou metastático, incluindo, entre outros, quimioterapia, terapias direcionadas, pequenas moléculas, EGFR-TKIs e outros TKIs, anticorpos monoclonais, vacinas anticâncer, imunoterapia, radioterapia (exceto radioterapia paliativa a lesões que não serão acompanhadas para avaliação tumoral neste estudo, ou seja, lesões não-alvo). Quimioterapia/imunoterapia neoadjuvante/adjuvante concluída e/ou quimioterapia/radioterapia combinada permitida apenas nos casos em que há um intervalo mínimo de 12 meses sem doença entre a conclusão da terapia sistêmica e a recorrência do NSCLC. O tratamento prévio com um EGFR-TKI ou outros TKIs não é permitido;
• Qualquer cirurgia (não incluindo procedimentos menores, como biópsia de linfonodo), radioterapia paliativa ou pleurodese dentro de 2 semanas das avaliações iniciais;
• Quaisquer anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que possam prejudicar a ingestão, trânsito ou absorção do medicamento do estudo, como a incapacidade de tomar medicação oral;
• Inscrição atual em outro estudo clínico terapêutico;
• Qualquer distúrbio psiquiátrico ou cognitivo que limite a compreensão ou prestação de consentimento informado e/ou comprometa o cumprimento dos requisitos deste estudo; ou abuso de drogas/álcool conhecido;

• História ou suspeita atual de pneumonite não infecciosa difusa ou doença pulmonar intersticial, incluindo:

  1. Histórico médico anterior de doença pulmonar intersticial, doença intersticial induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa;
  2. Fibrose pulmonar idiopática pré-existente evidenciada por tomografia computadorizada no início do estudo;
  3. Função pulmonar insuficiente determinada por exame clínico ou tensão arterial de oxigênio <70 Torr.
• Qualquer história de problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência total de lactase ou má absorção de glicose-galactose

• Anormalidades clinicamente importantes no ritmo cardíaco, condução ou morfologia do ECG em repouso (p. bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de segundo grau, bloqueio cardíaco de terceiro grau) OU:

  1. Síndrome do QT longo congênita diagnosticada ou suspeita;
  2. Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes);
  3. Intervalo QTc prolongado no ECG; O QTc deve ser inferior a CTCAE v5.0 Grau 2 (≤480 mseg) usando a fórmula de correção de Fridericia ou Bazett com uma leitura manual pelo investigador, se necessário. O ECG pode ser repetido para avaliação da elegibilidade após tratamento das causas corrigíveis para o prolongamento QTc observado;
  4. Qualquer história de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau;
  5. Frequência cardíaca <45 batimentos por minuto no ECG na presença de sintomas clínicos (por exemplo, hipotensão, evidência de hipoperfusão);
• Disfunção hepática gravemente prejudicada (definida como Child-Pugh Classe C);
• Malignidade anterior: Os indivíduos não serão elegíveis se tiverem histórico ou evidência de doença ativa de outra malignidade concomitante nos últimos cinco anos. A exceção seria o histórico de tratamento eficaz de câncer de pele não melanoma ou câncer cervical in situ sem evidência de doença ativa;
• Outra condição médica aguda ou crônica grave que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o sujeito inapropriado para entrar neste estudo;
• Uso de substratos CYP2D6 onde aumentos mínimos na concentração do substrato CYP2D6 podem levar a toxicidades graves ou com risco de vida, incluindo, entre outros, procainamida, pimozida e tioridazina desde a triagem até a randomização.