2. fázisú dakomitinib vizsgálata NSCLC-ben

Bevételi kritériumok:

• Önként adott, személyesen aláírt és keltezett, írásos tájékozott beleegyező dokumentum biztosítása;
• Felnőtt férfi vagy nő a helyi szabályozás szerint;
• EGFR-t aktiváló mutáció (19-es exon deléciója vagy L858R mutáció a 21-es exonban) jelenléte a tumormintában, amelyet a helyi laboratórium határoz meg;
• Újonnan diagnosztizált IIIB/IIIC/IV. stádium (az Union for International Cancer Control (UICC) stádiumrendszerének 8-as verziója alapján) vagy ismétlődő (legalább 12 hónapos betegségmentes időszak a szisztémás terápia befejezése és az NSCLC kiújulása között szükséges) bizonyítéka az adenocarcinoma NSCLC-jére hiszto- és/vagy citopatológia vagy patológiailag elfogadott variánsai tumormintával (helyi laboratórium által elfogadott szabványok szerint értékelve). Ebből a célból az Egészségügyi Világszervezet/Tüdőrák Szövettani Osztályozásának Nemzetközi Szövetsége a tüdőrák kritériumai alapján kerül felhasználásra, és nem engedélyezett az NSCLC NOS (másként nem definiált), laphám vagy vegyes adeno-laphám tüdőkarcinómák diagnózisa;
• ECOG PS értéke 0 vagy 1;
• Nincs előzetes szisztémás kezelés lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC esetén. Befejezett neoadjuváns/adjuváns kemoterápia/immunterápia és/vagy kombinált modalitású kemoterápia/sugárterápia csak abban az esetben engedélyezett, ha a szisztémás terápia befejezése és az NSCLC kiújulása között legalább 12 hónap betegségmentes időszak van. Az EGFR-TKI-vel vagy más TKI-vel végzett előzetes kezelés nem megengedett;

• Radiológiailag mérhető betegség a RECIST v1.1 kritériumai szerint:

  1. Legalább egy céllézió, amelyet korábban nem sugároztak be, és a RECIST v1.1 szerint mérhető;
  2. A betegség értékelésére elfogadható radiológiai eljárások közé tartozik a kontrasztanyagos hagyományos vagy spirális számítógépes tomográfia (CT), vagy a kontrasztanyagos mágneses rezonancia képalkotás (MRI); A nem kontrasztos CT-vizsgálat csak olyan személyek számára elfogadható, akik allergiásak az intravénás kontrasztanyagra, és nem tudnak együttműködni az MRI-vel, vagy az MRI nem áll rendelkezésre. A következők nem megengedettek a célelváltozások kizárólagos dokumentálásaként: pozitronemissziós tomográfia (PET)/CT CT-komponense, egyedül ultrahang, magfelvételek (beleértve a csont- vagy PET-vizsgálatokat), mellkasröntgen- vagy csontröntgenfelvételek és tumormarkerek;

• Megfelelő szervi működés, beleértve:

  1. Becsült kreatinin-clearance ≥30 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet vagy a vizsgálati hely standard képlete alapján);
  2. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 sejt/mm3;
  3. Vérlemezkék ≥100 000 sejt/mm3;
  4. Hemoglobin ≥10,0 g/dl;
  5. Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN;
  6. AST (más néven SGOT) és ALT (más néven SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN, ha májmetasztázisok).

• A nőknek posztmenopauzásnak kell lenniük (az utolsó menstruációt követő 12 hónapos amenorrhoeaként definiálva), vagy nekik vagy partnereiknek műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy bele kell állniuk a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálati kezelés alatt és azt követően legalább 3 hónapig. A hatékony fogamzásgátlás meghatározása a vizsgáló értékelésén alapul, a következő kritériumok alapján:

  a. A nők számára elfogadható fogamzásgátlás az implantátumok, injekciók, kombinált orális fogamzásgátlók, intrauterin eszközök (IUD), szexuális absztinencia vagy olyan partner, aki műtétileg steril (például vazektómia) legalább 6 hónapja. A férfiak számára elfogadható fogamzásgátlás magában foglalja a legalább 6 hónapig tartó műtéti sterilitást (például vazektómiával), a szexuális absztinenciát vagy az óvszert és a spermicidet.

• Minden reproduktív potenciállal rendelkező női alanynak negatív terhességi tesztet (szérum vagy vizelet) kell végeznie a vizsgálati kezelés megkezdése előtt;
• A férfi alanyoknak vagy női partnereiknek műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy bele kell egyezniük a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálati kezelés alatt és azt követően legalább 3 hónapig. A hatékony fogamzásgátlás meghatározása a vizsgáló megítélésén alapul. Vagy a női partnereknek posztmenopauzában kell lenniük (az utolsó menstruációt követő 12 hónapos amenorrhoeaként definiálva);
• Hajlandó és képes betartani a tervezett vizsgálati látogatásokat, kezelési terveket, laboratóriumi vizsgálatokat és egyéb vizsgálati eljárásokat.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen vegyes hiszto- és/vagy citológiai bizonyíték, amely kissejtes vagy karcinoid tüdőrák elemeit tartalmazza. Az adenokarcinóma változatai megengedettek, de laphám nem lehet jelen;
• EGFR exon 20 T790M vagy exon 20 inszerciós mutáció;
• Tünetekkel járó agyi vagy leptomeningeális metasztázisok, akik neurológiailag instabilak, vagy növekvő dózisú szteroidokat és/vagy görcsoldó gyógyszereket igényelnek a központi idegrendszeri tünetek kezelésére a dakomitinib-kezelés megkezdése előtt két héten belül;
• A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC bármely korábbi rákellenes szisztémás kezelése, beleértve, de nem kizárólagosan a kemoterápiát, célzott terápiákat, kis molekulákat, EGFR-TKI-ket és más TKI-ket, monoklonális antitesteket, rákellenes vakcinákat, immunterápiát, sugárterápiát (kivéve a palliatív sugárterápiát). azokra a léziókra, amelyeket ebben a vizsgálatban a tumor értékelése során nem követnek, azaz a nem célléziókra). Teljes neoadjuváns/adjuváns kemoterápia/immunterápia és/vagy kombinált modalitású kemoterápia/sugárterápia csak abban az esetben engedélyezett, ha a szisztémás terápia befejezése és az NSCLC kiújulása között legalább 12 hónap betegségmentes időszak van. Az EGFR-TKI-vel vagy más TKI-vel végzett előzetes kezelés nem megengedett;
• Bármilyen műtét (kivéve az olyan kisebb beavatkozásokat, mint a nyirokcsomó-biopszia), palliatív sugárterápia vagy pleurodézis a kiindulási értékelést követő 2 héten belül;
• Bármilyen klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenesség, amely károsíthatja a vizsgált gyógyszer felvételét, áthaladását vagy felszívódását, mint például az orális gyógyszer szedésének képtelensége;
• Jelenlegi beiratkozás egy másik terápiás klinikai vizsgálatba;
• Bármilyen pszichiátriai vagy kognitív zavar, amely korlátozza a tájékozott beleegyezés megértését vagy megadását és/vagy veszélyezteti a jelen tanulmány követelményeinek való megfelelést; vagy ismert kábítószerrel/alkohollal való visszaélés;

• Diffúz, nem fertőző tüdőgyulladás vagy intersticiális tüdőbetegség anamnézisében vagy jelenleg gyanúsan, beleértve:

  1. Intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális betegség, szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka;
  2. Meglévő idiopátiás tüdőfibrózis, amelyet a kiindulási állapot CT-vizsgálata igazolt;
  3. Elégtelen tüdőfunkció klinikai vizsgálat vagy <70 Torr artériás oxigénfeszültség alapján.
• Bármilyen ritka, örökletes galaktóz intolerancia, teljes laktázhiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar a kórelőzményében

• Klinikailag fontos rendellenességek a szívritmusban, a vezetésben vagy a nyugalmi EKG morfológiájában (pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, másodfokú szívblokk, harmadfokú szívblokk) VAGY:

  1. Diagnosztizált vagy feltételezett veleszületett hosszú QT-szindróma;
  2. Klinikailag jelentős kamrai aritmiák (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy Torsades de pointes) az anamnézisben;
  3. megnyúlt QTc-intervallum az EKG-n; A QTc-nek kisebbnek kell lennie, mint a CTCAE v5.0 Grade 2 (≤480 msec) Fridericia vagy Bazett korrekciós képletével, szükség esetén a vizsgáló kézi leolvasásával. A megfigyelt QTc-megnyúlás korrigálható okainak kezelése után az EKG megismételhető az alkalmasság értékelésére;
  4. Bármilyen másod- vagy harmadfokú szívblokk anamnézisében;
  5. Pulzusszám <45 ütés/perc EKG-n klinikai tünetek (pl. hipotenzió, hipoperfúzió bizonyítéka) jelenlétében;
• Súlyosan károsodott (Child-Pugh osztály C) májműködési zavar;
• Korábbi rosszindulatú daganatok: Az alanyok nem jogosultak arra, hogy a kórelőzményükben más egyidejű rosszindulatú daganat aktív betegsége szerepel, vagy az elmúlt öt év során bizonyítékuk van rájuk. Kivételt képeznének a múltban előforduló nem melanómás bőrrák vagy in situ méhnyakrák hatékony kezelése, aktív betegségre utaló jel nélkül;
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapot, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné az alanyot a vizsgálatba való belépésre;
• A CYP2D6 szubsztrátok alkalmazása, ahol a CYP2D6 szubsztrát koncentrációjának minimális növekedése súlyos vagy életveszélyes toxicitásokhoz vezethet, beleértve, de nem kizárólagosan a prokainamidot, a pimozidot és a tioridazint a szűréstől a randomizálásig.