Fas 2-studie av Dacomitinib vid NSCLC

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av ett frivilligt givet, personligt undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke;
• Man eller kvinnlig vuxen enligt lokala regler;
• Närvaron av en EGFR-aktiverande mutation (exon 19-deletion eller L858R-mutation i exon 21) i tumörprov fastställt av det lokala laboratoriet;
• Bevis på nydiagnostiserat stadium IIIB/IIIC/IV (baserat på Union for International Cancer Control (UICC) stadiesystem version 8) eller återkommande (minst 12 månaders sjukdomsfritt intervall mellan avslutad systemisk terapi och återfall av NSCLC krävs) NSCLC av adenokarcinom histo- och/eller cytopatologi eller dess patologiskt accepterade varianter med användning av tumörprov (bedömt enligt accepterade standarder av ett lokalt laboratorium). För detta ändamål kommer Världshälsoorganisationen/International Association of Study of Lung Cancer Histologic Classification of Lung Cancer Criteria att användas och diagnosen NSCLC NOS (ej specificerat på annat sätt), skivepitelcancer eller blandade adeno-squamous lungkarcinom kommer inte att tillåtas;
• Har ett ECOG PS på 0 eller 1;
• Ingen tidigare behandling med systemisk terapi för lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC. Fullbordad neoadjuvant/adjuvant kemoterapi/immunterapi och/eller kombinerad kemoterapi/strålbehandling tillåts endast i fall där det finns ett minst 12 månaders sjukdomsfritt intervall mellan avslutad systemisk terapi och återfall av NSCLC. Tidigare behandling med en EGFR-TKI eller andra TKI är inte tillåten;

• Radiologiskt mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1-kriterier:

  1. Minst en målskada som inte tidigare har bestrålats och som är mätbar enligt RECIST v1.1;
  2. Acceptabla radiologiska procedurer för sjukdomsbedömning inkluderar kontrastförstärkt konventionell eller spiraldatortomografi (CT), eller kontrastförstärkt magnetisk resonanstomografi (MRI); Icke-kontrast CT-skanning är acceptabel endast för försökspersoner som både är allergiska mot intravenös kontrast och inte kan samarbeta med MRT, eller MRT är inte tillgänglig. Följande är inte tillåtna som enda dokumentation av målskador: CT-komponent av positronemissionstomografi (PET)/CT, enbart ultraljud, nukleära skanningar (inklusive ben- eller PET-skanningar), lungröntgen eller benröntgenbilder och tumörmarkörer;

• Tillräcklig organfunktion, inklusive:

  1. Uppskattad kreatininclearance ≥30 ml/min (bestämt av Cockcroft-Gaults formel eller studieplatsens standardformel);
  2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500 celler/mm3;
  3. Blodplättar ≥100 000 celler/mm3;
  4. Hemoglobin ≥10,0 g/dL;
  5. Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN;
  6. AST (även känd som SGOT) och ALT (även känd som SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN om levermetastaser).

• Kvinnliga försökspersoner måste vara postmenopausala (definierat som 12 månaders amenorré efter senaste menstruation), eller så måste de eller deras partner vara kirurgiskt sterila, eller måste gå med på att använda effektiv preventivmetod medan de får studiebehandling och i minst 3 månader därefter. Definitionen av effektiv preventivmetod kommer att baseras på utredarens bedömning med hjälp av följande kriterier:

  a. Acceptabla preventivmedel för kvinnor inkluderar implantat, injicerbara p-piller, kombinerade orala preventivmedel, intrauterina anordningar (IUD), sexuell avhållsamhet eller en partner som har varit kirurgiskt steril (t.ex. genom vasektomi) i minst 6 månader. Acceptabla preventivmedel för en man inkluderar kirurgisk sterilitet (t.ex. genom vasektomi) i minst 6 månader, sexuell avhållsamhet eller kondomer plus spermiedödande medel.

• Alla kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential måste ha ett negativt graviditetstest (serum eller urin) innan studiebehandling påbörjas;
• Manliga försökspersoner eller deras kvinnliga partner måste vara kirurgiskt sterila eller måste gå med på att använda effektiva preventivmedel medan de får studiebehandling och i minst 3 månader därefter. Definitionen av effektiv preventivmedel kommer att baseras på utredarens bedömning. Eller kvinnliga partner måste vara postmenopausala (definierat som 12 månaders amenorré efter senaste menstruation);
• Vill och kan följa schemalagda studiebesök, behandlingsplaner, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Exklusions kriterier:

• Alla tecken på blandad histo- och/eller cytologi som inkluderar inslag av småcellig eller karcinoid lungcancer. Variationer av adenokarcinom är tillåtna, men inget skivepitelelement kan vara närvarande;
• En EGFR exon 20 T790M eller exon 20 insättningsmutation;
• Symtomatiska hjärn- eller leptomeningeala metastaser, som är neurologiskt instabila eller som kräver ökande doser av steroider och/eller läkemedel mot anfall för att hantera CNS-symtom inom två veckor före start av dacomitinib;
• All tidigare anti-cancer systemisk behandling av lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC inklusive men inte begränsat till kemoterapi, riktade terapier, små molekyler, EGFR-TKI och andra TKI, monoklonala antikroppar, anti-cancervacciner, immunterapi, strålbehandling (annat än palliativ strålbehandling till lesioner som inte kommer att följas för tumörbedömning i denna studie, d.v.s. icke-målskador). Fullbordad neoadjuvant/adjuvant kemoterapi/immunoterapi och/eller kombinerad kemoterapi/strålbehandling tillåts endast i fall där det finns ett minst 12 månaders sjukdomsfritt intervall mellan avslutad systemisk terapi och återfall av NSCLC. Tidigare behandling med en EGFR-TKI eller andra TKI är inte tillåten;
• All operation (inte inklusive mindre ingrepp såsom lymfkörtelbiopsi), palliativ strålbehandling eller pleurodes inom 2 veckor efter baslinjebedömningar;
• Alla kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan försämra intag, transit eller absorption av studieläkemedlet, såsom oförmåga att ta oral medicin;
• Nuvarande inskrivning i en annan terapeutisk klinisk studie;
• Varje psykiatrisk eller kognitiv störning som skulle begränsa förståelsen eller tillhandahållandet av informerat samtycke och/eller äventyra efterlevnaden av kraven i denna studie; eller känt drogmissbruk/alkoholmissbruk;

• Historik av, eller för närvarande misstänkt, diffus icke-infektiös pneumonit eller interstitiell lungsjukdom inklusive:

  1. Tidigare medicinsk historia av interstitiell lungsjukdom, läkemedelsinducerad interstitiell sjukdom, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller några tecken på kliniskt aktiv interstitiell lungsjukdom;
  2. Redan existerande idiopatisk lungfibros påvisad genom CT-skanning vid baslinjen;
  3. Otillräcklig lungfunktion, bestämt genom antingen klinisk undersökning eller en arteriell syrespänning på <70 Torr.
• Eventuell historia av sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption

• Kliniskt viktiga abnormiteter i hjärtrytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t. komplett vänster grenblock, andra gradens hjärtblock, tredje gradens hjärtblock) ELLER:

  1. Diagnostiserat eller misstänkt medfödda långt QT-syndrom;
  2. Alla anamnes på kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de pointes);
  3. Förlängt QTc-intervall på EKG; QTc måste vara mindre än CTCAE v5.0 Grade 2 (≤480 msek) med Fridericias eller Bazetts korrigeringsformel med manuell avläsning av utredaren vid behov. EKG kan upprepas för utvärdering av lämplighet efter hantering av korrigerbara orsaker till observerad QTc-förlängning;
  4. Eventuell historia av andra eller tredje gradens hjärtblock;
  5. Hjärtfrekvens <45 slag per minut på EKG i närvaro av kliniska symtom (t.ex. hypotoni, tecken på hypoperfusion);
• Allvarligt nedsatt (definierad som Child-Pugh klass C) leverdysfunktion;
• Tidigare malignitet: Försökspersoner kommer inte att vara berättigade om de har en historia av eller bevis på aktiv sjukdom av en annan samtidig malignitet under de senaste fem åren. Undantag skulle effektivt behandlas tidigare historia av icke-melanom hudcancer eller in-situ livmoderhalscancer utan tecken på aktiv sjukdom;
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studieläkemedelsadministrering eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra försökspersonen olämplig för inträde i denna studie;
• Användning av CYP2D6-substrat där minimal ökning av koncentrationen av CYP2D6-substratet kan leda till allvarliga eller livshotande toxiciteter, inklusive men inte begränsat till prokainamid, pimozid och tioridazin från screening till randomisering.