Studie 2. fáze dacomitinibu u NSCLC

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí dobrovolně poskytnutého, osobně podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu;
• Dospělý muž nebo žena, jak je definováno místními předpisy;
• Přítomnost aktivační mutace EGFR (delece exonu 19 nebo mutace L858R v exonu 21) ve vzorku nádoru stanovená místní laboratoří;
• Důkaz nově diagnostikovaného stadia IIIB/IIIC/IV (založený na systému stagingu Union for International Cancer Control (UICC) verze 8) nebo rekurentního (minimálně 12měsíční interval bez onemocnění mezi dokončením systémové léčby a opakovaným výskytem NSCLC) NSCLC adenokarcinomu histo- a/nebo cytopatologie nebo její patologicky akceptované varianty s použitím vzorku nádoru (posouzeno podle přijatých standardů místní laboratoří). Pro tento účel bude použita Světová zdravotnická organizace/Mezinárodní asociace pro studium histologické klasifikace kritérií karcinomu plic a nebude povolena diagnostika NSCLC NOS (jinak nespecifikováno), skvamózních nebo smíšených adenoskvamózních plicních karcinomů;
• mít ECOG PS 0 nebo 1;
• Žádná předchozí léčba systémovou terapií lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC. Dokončená neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie/imunoterapie a/nebo kombinovaná chemoterapie/radiační terapie je povolena pouze v případech, kdy mezi dokončením systémové terapie a recidivou NSCLC je minimálně 12měsíční interval bez onemocnění. Předchozí léčba EGFR-TKI nebo jinými TKI není povolena;

• Radiologicky měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1:

  1. Alespoň jedna cílová léze, která nebyla dříve ozářena a je měřitelná podle RECIST v1.1;
  2. Přijatelné radiologické postupy pro hodnocení onemocnění zahrnují konvenční nebo spirální počítačovou tomografii (CT) se zvýšeným kontrastem nebo zobrazování magnetickou rezonancí se zvýšeným kontrastem (MRI); Nekontrastní CT vyšetření je přijatelné pouze pro subjekty, které jsou alergičtí na intravenózní kontrast a nejsou schopni spolupracovat s MRI, nebo MRI není k dispozici. Jako jediná dokumentace cílových lézí není povoleno: CT složka pozitronové emisní tomografie (PET)/CT, samotný ultrazvuk, nukleární skeny (včetně kostních nebo PET skenů), RTG hrudníku nebo rentgenové snímky kostí a nádorové markery;

• Přiměřená funkce orgánů, včetně:

  1. Odhadovaná clearance kreatininu ≥30 ml/min (stanovená podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo podle standardního vzorce místa studie);
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500 buněk/mm3;
  3. Krevní destičky ≥100 000 buněk/mm3;
  4. Hemoglobin ≥10,0 g/dl;
  5. Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN;
  6. AST (také známý jako SGOT) a ALT (také známý jako SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN v případě jaterních metastáz).

• Ženské subjekty musí být po menopauze (definované jako 12 měsíců amenorey po poslední menstruaci), nebo musí být ony nebo jejich partneři chirurgicky sterilní, nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studijní léčby a alespoň 3 měsíce poté. Definice účinné antikoncepce bude založena na úsudku zkoušejícího za použití následujících kritérií:

  A. Přijatelné antikoncepce pro ženy zahrnují implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, nitroděložní tělíska (IUD), sexuální abstinenci nebo partnera, který byl chirurgicky sterilní (např. vasektomií) po dobu alespoň 6 měsíců. Přijatelná antikoncepce pro muže zahrnuje chirurgickou sterilitu (např. vazektomií) po dobu alespoň 6 měsíců, sexuální abstinenci nebo kondomy plus spermicid.

• Všechny ženské subjekty s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč) před zahájením studijní léčby;
• Muži nebo jejich partnerky musí být chirurgicky sterilní nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během studie a alespoň 3 měsíce poté. Definice účinné antikoncepce bude vycházet z úsudku zkoušejícího. Nebo partnerky musí být po menopauze (definované jako 12 měsíců amenorey po poslední menstruaci);
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy studie, plány léčby, laboratorní testy a další studijní postupy.

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli důkaz smíšené histo- a/nebo cytologie, který zahrnuje prvky malobuněčného nebo karcinoidního karcinomu plic. Variace adenokarcinomu jsou povoleny, nesmí však být přítomen žádný skvamózní element;
• mutace inzerce exonu 20 T790M nebo exonu 20 EGFR;
• Symptomatické mozkové nebo leptomeningeální metastázy, které jsou neurologicky nestabilní nebo vyžadují zvyšující se dávky steroidů a/nebo léků proti záchvatům ke zvládnutí příznaků CNS během dvou týdnů před zahájením léčby dacomitinibem;
• Jakákoli předchozí protinádorová systémová léčba lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC včetně, ale bez omezení na ně, chemoterapie, cílené terapie, malých molekul, EGFR-TKI a dalších TKI, monoklonálních protilátek, protinádorových vakcín, imunoterapie, radioterapie (jiné než paliativní radioterapie na léze, které nebudou sledovány pro hodnocení nádoru v této studii, tj. necílové léze). Dokončená neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie/imunoterapie a/nebo kombinovaná chemoterapie/radiační terapie je povolena pouze v případech, kdy mezi dokončením systémové terapie a recidivou NSCLC je minimálně 12měsíční interval bez onemocnění. Předchozí léčba EGFR-TKI nebo jinými TKI není povolena;
• Jakýkoli chirurgický zákrok (kromě menších výkonů, jako je biopsie lymfatických uzlin), paliativní radioterapie nebo pleurodéza do 2 týdnů od výchozího hodnocení;
• Jakékoli klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zhoršit příjem, tranzit nebo absorpci studovaného léku, jako je neschopnost užívat perorální léky;
• Aktuální zařazení do jiné terapeutické klinické studie;
• Jakákoli psychiatrická nebo kognitivní porucha, která by omezovala porozumění nebo poskytování informovaného souhlasu a/nebo ohrožovala soulad s požadavky této studie; nebo známé zneužívání drog/zneužívání alkoholu;

• Anamnéza nebo současné podezření na difuzní neinfekční pneumonitidu nebo intersticiální plicní onemocnění včetně:

  1. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby;
  2. Preexistující idiopatická plicní fibróza prokázaná CT vyšetřením na počátku;
  3. Nedostatečná funkce plic zjištěná buď klinickým vyšetřením nebo tlakem arteriálního kyslíku <70 Torr.
• Jakákoli anamnéza vzácných dědičných problémů intolerance galaktózy, celkového deficitu laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy

• Klinicky významné abnormality srdečního rytmu, vedení nebo morfologie klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok druhého stupně, srdeční blokáda třetího stupně) NEBO:

  1. Diagnostikovaný nebo suspektní vrozený syndrom dlouhého QT intervalu;
  2. Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes);
  3. Prodloužený interval QTc na EKG; QTc musí být nižší než CTCAE v5.0 stupeň 2 (≤ 480 ms) s použitím Fridericiova nebo Bazettova korekčního vzorce s manuálním odečtením zkoušejícím, pokud je to vyžadováno. EKG lze opakovat pro hodnocení způsobilosti po zvládnutí opravitelných příčin pozorovaného prodloužení QTc;
  4. Jakákoli anamnéza srdečního bloku druhého nebo třetího stupně;
  5. Srdeční frekvence < 45 tepů za minutu na EKG v přítomnosti klinických příznaků (např. hypotenze, známky hypoperfuze);
• Těžce narušená (definovaná jako Child-Pugh třída C) jaterní dysfunkce;
• Předchozí malignita: Subjekty nebudou způsobilé, pokud mají v předchozích pěti letech anamnézu nebo důkaz aktivního onemocnění jiné souběžné malignity. Výjimkou by byla účinná léčba nemelanomové rakoviny kůže v anamnéze nebo rakoviny děložního čípku in situ bez známek aktivního onemocnění;
• Jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní stav, který může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo může narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobil, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie;
• Použití substrátů CYP2D6, kde minimální zvýšení koncentrace substrátu CYP2D6 může vést k závažným nebo život ohrožujícím toxicitám, včetně, ale bez omezení, prokainamidu, pimozidu a thioridazinu od screeningu po randomizaci.