Phase-2-Studie mit Dacomitinib bei NSCLC

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer freiwillig abgegebenen, persönlich unterzeichneten und datierten schriftlichen Einverständniserklärung;
• Männlicher oder weiblicher Erwachsener gemäß den örtlichen Vorschriften;
• Das Vorhandensein einer EGFR-aktivierenden Mutation (Exon 19-Deletion oder die L858R-Mutation in Exon 21) in einer Tumorprobe, bestimmt durch das örtliche Labor;
• Nachweis eines neu diagnostizierten Adenokarzinoms im Stadium IIIB/IIIC/IV (basierend auf Version 8 des Staging-Systems der Union for International Cancer Control (UICC)) oder rezidivierendes (mindestens 12 Monate krankheitsfreies Intervall zwischen Abschluss der systemischen Therapie und Wiederauftreten des NSCLC erforderlich) NSCLC Histo- und/oder Zytopathologie oder ihre pathologisch akzeptierten Varianten anhand von Tumorproben (bewertet nach anerkannten Standards durch ein lokales Labor). Zu diesem Zweck wird die Histologische Klassifikation von Lungenkrebskriterien der Weltgesundheitsorganisation/International Association of Study of Lung Cancer verwendet und die Diagnose von NSCLC NOS (nicht anders angegeben), Plattenepithelkarzinomen oder gemischten adeno-squamösen Lungenkarzinomen ist nicht zulässig;
• einen ECOG PS von 0 oder 1 haben;
• Keine vorherige Behandlung mit systemischer Therapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC. Abgeschlossene neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie/Immuntherapie und/oder kombinierte Chemotherapie/Strahlentherapie sind nur in Fällen zulässig, in denen zwischen dem Abschluss der systemischen Therapie und dem Wiederauftreten des NSCLC ein krankheitsfreies Intervall von mindestens 12 Monaten liegt. Eine vorherige Behandlung mit einem EGFR-TKI oder anderen TKIs ist nicht erlaubt;

• Radiologisch messbare Erkrankung nach RECIST v1.1-Kriterien:

  1. Mindestens eine Zielläsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde und gemäß RECIST v1.1 messbar ist;
  2. Zu den akzeptablen radiologischen Verfahren zur Krankheitsbeurteilung gehören die kontrastverstärkte konventionelle oder spiralförmige Computertomographie (CT) oder die kontrastverstärkte Magnetresonanztomographie (MRT); Ein CT-Scan ohne Kontrastmittel ist nur für Probanden akzeptabel, die sowohl gegen intravenöses Kontrastmittel allergisch sind als auch nicht in der Lage sind, mit der MRT zu kooperieren, oder eine MRT ist nicht verfügbar. Als alleinige Dokumentation von Zielläsionen sind nicht erlaubt: CT-Anteil der Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT, Ultraschall allein, Nuklearscans (einschließlich Knochen- oder PET-Scans), Thorax-Röntgen oder Knochenröntgen und Tumormarker;

• Angemessene Organfunktion, einschließlich:

  1. Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (wie anhand der Cockcroft-Gault-Formel oder der Standardformel des Studienzentrums bestimmt);
  2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1500 Zellen/mm3;
  3. Blutplättchen ≥100.000 Zellen/mm3;
  4. Hämoglobin ≥10,0 g/dl;
  5. Bilirubin ≤ 1,5 x ULN;
  6. AST (auch bekannt als SGOT) und ALT (auch bekannt als SGPT) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5,0 x ULN bei Lebermetastasen).

• Weibliche Probanden müssen postmenopausal sein (definiert als 12 Monate Amenorrhoe nach der letzten Menstruation) oder sie oder ihre Partner müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studienbehandlung und für mindestens 3 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung basiert auf der Beurteilung des Prüfarztes anhand der folgenden Kriterien:

  a. Zu den akzeptablen Verhütungsmethoden für Frauen gehören Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare (IUPs), sexuelle Abstinenz oder ein Partner, der seit mindestens 6 Monaten chirurgisch steril ist (z. B. durch Vasektomie). Eine akzeptable Verhütung für einen Mann umfasst chirurgische Sterilität (z. B. durch Vasektomie) für mindestens 6 Monate, sexuelle Abstinenz oder Kondome plus Spermizid.

• Alle weiblichen Probanden mit reproduktivem Potenzial müssen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben;
• Männliche Probanden oder ihre Partnerinnen müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, während der Studienbehandlung und für mindestens 3 Monate danach eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Die Definition einer wirksamen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des Prüfarztes. Oder weibliche Partner müssen postmenopausal sein (definiert als 12 Monate Amenorrhoe nach der letzten Menstruation);
• Bereit und in der Lage, geplante Studienbesuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Jeder Hinweis auf eine gemischte Histo- und/oder Zytologie, die Elemente von kleinzelligem oder karzinoidem Lungenkrebs enthält. Variationen des Adenokarzinoms sind erlaubt, jedoch darf kein Plattenepithelelement vorhanden sein;
• Eine EGFR-Exon-20-T790M- oder Exon-20-Insertionsmutation;
• Symptomatische Hirn- oder leptomeningeale Metastasen, die neurologisch instabil sind oder steigende Dosen von Steroiden und/oder Antikonvulsiva benötigen, um ZNS-Symptome innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Behandlung mit Dacomitinib zu behandeln;
• Jede frühere systemische Krebsbehandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, zielgerichtete Therapien, kleine Moleküle, EGFR-TKIs und andere TKIs, monoklonale Antikörper, Krebsimpfstoffe, Immuntherapie, Strahlentherapie (außer palliativer Strahlentherapie). zu Läsionen, die für die Tumorbewertung in dieser Studie nicht weiterverfolgt werden, d. h. Nicht-Zielläsionen). Abgeschlossene neoadjuvante/adjuvante Chemotherapie/Immuntherapie und/oder kombinierte Chemotherapie/Strahlentherapie nur in Fällen zulässig, in denen zwischen Abschluss der systemischen Therapie und Wiederauftreten des NSCLC ein krankheitsfreies Intervall von mindestens 12 Monaten liegt. Eine vorherige Behandlung mit einem EGFR-TKI oder anderen TKIs ist nicht erlaubt;
• Jede Operation (ohne kleinere Eingriffe wie Lymphknotenbiopsie), palliative Strahlentherapie oder Pleurodese innerhalb von 2 Wochen nach Ausgangsbeurteilung;
• Alle klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, die die Einnahme, den Transport oder die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen können, wie z. B. die Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen;
• Aktuelle Einschreibung in eine andere therapeutische klinische Studie;
• Jede psychiatrische oder kognitive Störung, die das Verständnis oder die Erteilung einer Einverständniserklärung einschränken und/oder die Einhaltung der Anforderungen dieser Studie beeinträchtigen würde; oder bekannter Drogen-/Alkoholmissbrauch;

• Vorgeschichte oder aktueller Verdacht auf diffuse nicht-infektiöse Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschließlich:

  1. Frühere medizinische Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, arzneimittelinduzierter interstitieller Erkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven interstitiellen Lungenerkrankung;
  2. Vorbestehende idiopathische Lungenfibrose, nachgewiesen durch CT-Scan zu Studienbeginn;
  3. Unzureichende Lungenfunktion, festgestellt entweder durch eine klinische Untersuchung oder eine arterielle Sauerstoffspannung von <70 Torr.
• Jegliche Vorgeschichte von seltenen hereditären Problemen wie Galactose-Intoleranz, totalem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption

• Klinisch bedeutsame Anomalien des Herzrhythmus, der Überleitung oder der Morphologie des Ruhe-EKGs (z. kompletter Linksschenkelblock, Herzblock zweiten Grades, Herzblock dritten Grades) ODER:

  1. Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom;
  2. Jede Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes);
  3. Verlängertes QTc-Intervall im EKG; QTc muss kleiner als CTCAE v5.0 Grad 2 (≤480 ms) sein, unter Verwendung der Korrekturformel von Fridericia oder Bazett, mit einer manuellen Ablesung durch den Prüfarzt, falls erforderlich. Das EKG kann zur Beurteilung der Eignung nach Behandlung der korrigierbaren Ursachen für die beobachtete QTc-Verlängerung wiederholt werden;
  4. Jede Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades;
  5. Herzfrequenz < 45 Schläge pro Minute im EKG bei Vorliegen klinischer Symptome (z. B. Hypotonie, Hinweise auf Hypoperfusion);
• Schwer beeinträchtigte (definiert als Child-Pugh-Klasse C) Leberfunktionsstörung;
• Frühere Malignität: Probanden sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie in den letzten fünf Jahren eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine aktive Erkrankung einer anderen gleichzeitigen Malignität hatten. Eine Ausnahme wäre eine wirksam behandelte Vorgeschichte von Nicht-Melanom-Hautkrebs oder In-situ-Zervixkrebs ohne Anzeichen einer aktiven Krankheit;
• Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden;
• Verwendung von CYP2D6-Substraten, bei denen ein minimaler Anstieg der Konzentration des CYP2D6-Substrats zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Toxizitäten führen kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Procainamid, Pimozid und Thioridazin, vom Screening bis zur Randomisierung.