Fase 2-studie van Dacomitinib bij NSCLC

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van een vrijwillig gegeven, persoonlijk ondertekend en gedateerd, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument;
• Mannelijke of vrouwelijke volwassene zoals gedefinieerd door lokale regelgeving;
• De aanwezigheid van een EGFR-activerende mutatie (exon 19-deletie of de L858R-mutatie in exon 21) in tumorspecimen bepaald door het lokale laboratorium;
• Bewijs van nieuw gediagnosticeerd stadium IIIB/IIIC/IV (gebaseerd op Union for International Cancer Control (UICC) stadiëringssysteem versie 8) of recidiverend (minimaal 12 maanden ziektevrij interval tussen voltooiing van systemische therapie en recidief van NSCLC vereist) NSCLC van adenocarcinoom histo- en/of cytopathologie of zijn pathologisch geaccepteerde varianten met behulp van tumormonsters (beoordeeld volgens geaccepteerde normen door een plaatselijk laboratorium). Voor dit doel zal de World Health Organization/International Association of Study of Lung Cancer Histological Classification of Lung Cancer Criteria worden gebruikt en zal de diagnose van NSCLC NAO (niet anders gespecificeerd), plaveiselcelcarcinomen of gemengde adeno-plaveiselcellongcarcinomen niet worden toegestaan;
• Een ECOG PS van 0 of 1 hebben;
• Geen eerdere behandeling met systemische therapie voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC. Voltooide neoadjuvante/adjuvante chemotherapie/immunotherapie en/of gecombineerde chemotherapie/bestralingstherapie is alleen toegestaan ​​in gevallen waarin er minimaal 12 maanden ziektevrij interval is tussen voltooiing van systemische therapie en recidief van NSCLC. Voorafgaande behandeling met een EGFR-TKI of andere TKI's is niet toegestaan;

• Radiologisch meetbare ziekte volgens RECIST v1.1-criteria:

  1. Ten minste één doellaesie die niet eerder is bestraald en meetbaar is volgens RECIST v1.1;
  2. Aanvaardbare radiologische procedures voor ziektebeoordeling omvatten contrastversterkte conventionele of spiraalvormige computertomografie (CT) of contrastversterkte magnetische resonantiebeeldvorming (MRI); CT-scan zonder contrast is alleen acceptabel voor personen die zowel allergisch zijn voor intraveneus contrast als niet in staat zijn om samen te werken met MRI, of MRI is niet beschikbaar. Het volgende is niet toegestaan ​​als enige documentatie van doellaesies: CT-component van positronemissietomografie (PET)/CT, alleen echografie, nucleaire scans (inclusief bot- of PET-scans), thoraxfoto's of botröntgenfoto's en tumormarkers;

• Adequate orgaanfunctie, waaronder:

  1. Geschatte creatinineklaring ≥30 ml/min (zoals bepaald met de formule van Cockcroft-Gault of de standaardformule van de onderzoekslocatie);
  2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500 cellen/mm3;
  3. Bloedplaatjes ≥100.000 cellen/mm3;
  4. Hemoglobine ≥10,0 g/dl;
  5. Bilirubine ≤1,5 ​​x ULN;
  6. AST (ook bekend als SGOT) en ALT (ook bekend als SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN bij levermetastasen).

• Vrouwelijke proefpersonen moeten postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe na de laatste menstruatie), of zij of hun partners moeten chirurgisch steriel zijn, of moeten overeenkomen om effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 3 maanden daarna. De definitie van effectieve anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker aan de hand van de volgende criteria:

  a. Aanvaardbare anticonceptie voor vrouwen omvat implantaten, injectables, gecombineerde orale anticonceptiva, intra-uteriene apparaten (IUD's), seksuele onthouding of een partner die chirurgisch steriel is geweest (bijvoorbeeld door vasectomie) gedurende ten minste 6 maanden. Aanvaardbare anticonceptie voor een man omvat chirurgische steriliteit (bijvoorbeeld door vasectomie) gedurende ten minste 6 maanden, seksuele onthouding of condooms plus zaaddodend middel.

• Alle vrouwelijke proefpersonen met reproductief potentieel moeten een negatieve zwangerschapstest hebben (serum of urine) voordat met de studiebehandeling wordt begonnen;
• Mannelijke proefpersonen of hun vrouwelijke partners moeten chirurgisch steriel zijn of moeten ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 3 maanden daarna. De definitie van effectieve anticonceptie zal worden gebaseerd op het oordeel van de onderzoeker. Of vrouwelijke partners moeten postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als 12 maanden amenorroe na de laatste menstruatie);
• Bereid en in staat om geplande studiebezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures na te leven.

Uitsluitingscriteria:

• Elk bewijs van gemengde histo- en/of cytologie met elementen van kleincellige of carcinoïde longkanker. Variaties van adenocarcinoom zijn toegestaan, maar er mag geen plaveiselelement aanwezig zijn;
• Een EGFR exon 20 T790M- of exon 20-insertiemutatie;
• Symptomatische hersen- of leptomeningeale metastasen, die neurologisch instabiel zijn of toenemende doses steroïden en/of anti-epileptica nodig hebben om CZS-symptomen te beheersen binnen twee weken voorafgaand aan het starten met dacomitinib;
• Elke eerdere systemische behandeling tegen kanker van lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC, inclusief maar niet beperkt tot chemotherapie, gerichte therapieën, kleine moleculen, EGFR-TKI's en andere TKI's, monoklonale antilichamen, antikankervaccins, immunotherapie, radiotherapie (anders dan palliatieve radiotherapie op laesies die niet zullen worden gevolgd voor tumorbeoordeling in dit onderzoek, d.w.z. niet-doellaesies). Voltooide neoadjuvante/adjuvante chemotherapie/immunotherapie en/of gecombineerde modaliteit chemotherapie/bestralingstherapie is alleen toegestaan ​​in gevallen waarin er minimaal 12 maanden ziektevrij interval is tussen voltooiing van systemische therapie en recidief van NSCLC. Voorafgaande behandeling met een EGFR-TKI of andere TKI's is niet toegestaan;
• Elke operatie (exclusief kleine ingrepen zoals lymfeklierbiopsie), palliatieve radiotherapie of pleurodese binnen 2 weken na baseline-beoordelingen;
• Alle klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de inname, doorvoer of absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen belemmeren, zoals het onvermogen om orale medicatie in te nemen;
• Huidige deelname aan een andere therapeutische klinische studie;
• Elke psychiatrische of cognitieve stoornis die het begrip of het geven van geïnformeerde toestemming zou beperken en/of de naleving van de vereisten van dit onderzoek in gevaar zou brengen; of bekend drugsmisbruik/alcoholmisbruik;

• Geschiedenis van, of momenteel vermoed, diffuse niet-infectieuze pneumonitis of interstitiële longziekte, waaronder:

  1. Medische voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte;
  2. Reeds bestaande idiopathische longfibrose aangetoond door CT-scan bij baseline;
  3. Onvoldoende longfunctie zoals vastgesteld door klinisch onderzoek of een arteriële zuurstofspanning van <70 Torr.
• Elke voorgeschiedenis van zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie

• Klinisch belangrijke afwijkingen in hartritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. compleet linkerbundeltakblok, tweedegraads hartblok, derdegraads hartblok) OF:

  1. Gediagnosticeerd of vermoed congenitaal lang QT-syndroom;
  2. Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsades de pointes);
  3. Verlengd QTc-interval op ECG; QTc moet lager zijn dan CTCAE v5.0 Graad 2 (≤480 msec) met behulp van de correctieformule van Fridericia of Bazett, indien nodig met handmatige uitlezing door de onderzoeker. Het ECG kan worden herhaald voor beoordeling van geschiktheid na behandeling van corrigeerbare oorzaken voor waargenomen QTc-verlenging;
  4. Elke voorgeschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok;
  5. Hartslag <45 slagen per minuut op ECG bij aanwezigheid van klinische symptomen (bijv. hypotensie, tekenen van hypoperfusie);
• Ernstige leverfunctiestoornis (gedefinieerd als Child-Pugh klasse C);
• Eerdere maligniteit: proefpersonen komen niet in aanmerking als ze in de afgelopen vijf jaar een voorgeschiedenis hebben van, of aanwijzingen hebben voor een actieve ziekte van een andere gelijktijdige maligniteit. Uitzondering zou een effectieve behandeling zijn van een voorgeschiedenis van niet-melanome huidkanker of in-situ baarmoederhalskanker zonder bewijs van actieve ziekte;
• Andere ernstige acute of chronische medische aandoening die het risico kan verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksgeneesmiddelen of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname aan deze studie;
• Gebruik van CYP2D6-substraten waarbij minimale verhogingen van de concentratie van het CYP2D6-substraat kunnen leiden tot ernstige of levensbedreigende toxiciteiten, inclusief maar niet beperkt tot procaïnamide, pimozide en thioridazine, van screening tot randomisatie.