Badanie fazy 2 dakomitynibu w NSCLC

Kryteria przyjęcia:

• Dostarczenie dobrowolnie złożonego, własnoręcznie podpisanego i opatrzonego datą pisemnego dokumentu świadomej zgody;
• Dorosły mężczyzna lub kobieta zgodnie z lokalnymi przepisami;
• Obecność mutacji aktywującej EGFR (delecja w eksonie 19 lub mutacja L858R w eksonie 21) w próbce guza stwierdzona przez lokalne laboratorium;
• Dowody na nowo zdiagnozowany stopień zaawansowania IIIB/IIIC/IV (w oparciu o system klasyfikacji stopnia zaawansowania Union for International Cancer Control (UICC) wersja 8) lub nawracający (minimum 12-miesięczny okres wolny od choroby między zakończeniem leczenia systemowego a nawrotem NSCLC wymagany) NSCLC gruczolakoraka histo- i/lub cytopatologii lub jej patologicznie akceptowanych wariantów przy użyciu próbki guza (ocenionej zgodnie z przyjętymi standardami przez lokalne laboratorium). W tym celu zastosowane zostaną Kryteria Histologicznej Klasyfikacji Raka Płuc Światowej Organizacji Zdrowia/Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem Płuc, a rozpoznanie NSCLC BNO (nie określono inaczej), raka płaskonabłonkowego lub mieszanego gruczolako-płaskonabłonkowego nie będzie dozwolone;
• Mieć PS ECOG 0 lub 1;
• Brak wcześniejszego leczenia systemowego NSCLC miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Ukończona chemioterapia/immunoterapia neoadiuwantowa/adiuwantowa i/lub chemioterapia skojarzona/radioterapia jest dozwolona tylko w przypadkach, w których między zakończeniem leczenia systemowego a nawrotem NDRP upłynął co najmniej 12-miesięczny okres wolny od choroby. Wcześniejsze leczenie EGFR-TKI lub innymi TKI jest niedozwolone;

• Choroba mierzalna radiologicznie według kryteriów RECIST v1.1:

  1. Co najmniej jedna zmiana docelowa, która nie była wcześniej naświetlana i którą można zmierzyć zgodnie z RECIST v1.1;
  2. Akceptowalne procedury radiologiczne do oceny choroby obejmują konwencjonalną lub spiralną tomografię komputerową (CT) ze wzmocnionym kontrastem lub rezonans magnetyczny (MRI) ze wzmocnionym kontrastem; Tomografia komputerowa bez kontrastu jest dopuszczalna tylko u osób uczulonych na dożylny kontrast i niezdolnych do współpracy z MRI lub MRI nie jest dostępny. Następujące dokumenty nie są dozwolone jako wyłączna dokumentacja zmian docelowych: TK składowa pozytronowej tomografii emisyjnej (PET)/CT, same ultradźwięki, skany jądrowe (w tym skany kości lub PET), zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej lub zdjęcia rentgenowskie kości oraz markery nowotworowe;

• Odpowiednia funkcja narządów, w tym:

  1. Szacunkowy klirens kreatyniny ≥30 ml/min (określony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub standardowego wzoru ośrodka badawczego);
  2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500 komórek/mm3;
  3. płytki krwi ≥100 000 komórek/mm3;
  4. Hemoglobina ≥10,0 g/dl;
  5. Bilirubina ≤1,5 ​​x GGN;
  6. AspAT (znany również jako SGOT) i ALT (znany również jako SGPT) ≤2,5 x GGN (≤5,0 x GGN w przypadku przerzutów do wątroby).

• Kobiety muszą być po menopauzie (zdefiniowanej jako 12-miesięczny brak miesiączki po ostatniej miesiączce), albo one lub ich partnerzy muszą być chirurgicznie sterylni, albo muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas otrzymywania badanego leku i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Definicja skutecznej antykoncepcji będzie oparta na ocenie badacza przy zastosowaniu następujących kryteriów:

  a. Dopuszczalna antykoncepcja dla kobiet obejmuje implanty, zastrzyki, złożone doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne (IUD), abstynencję seksualną lub partnera, który był chirurgicznie bezpłodny (np. przez wazektomię) przez co najmniej 6 miesięcy. Dopuszczalna antykoncepcja dla mężczyzn obejmuje bezpłodność chirurgiczną (np. przez wazektomię) przez co najmniej 6 miesięcy, abstynencję seksualną lub prezerwatywy i środek plemnikobójczy.

• Wszystkie kobiety z potencjałem rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego (surowica lub mocz) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania;
• Mężczyźni lub ich partnerki muszą być chirurgicznie sterylni lub muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas otrzymywania badanego leku i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Definicja skutecznej antykoncepcji będzie oparta na ocenie badacza. Lub partnerki muszą być po menopauzie (zdefiniowanej jako 12-miesięczny brak miesiączki po ostatniej miesiączce);
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt w ramach badania, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria wyłączenia:

• Wszelkie dowody na mieszaną histo- i/lub cytologię, które zawierają elementy raka drobnokomórkowego lub rakowiaka. Dozwolone są odmiany gruczolakoraka, jednak nie może być obecny żaden element płaskonabłonkowy;
• Mutacja insercyjna eksonu 20 T790M EGFR lub eksonu 20;
• Objawowe przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, które są niestabilne neurologicznie lub wymagają zwiększania dawek steroidów i (lub) leków przeciwdrgawkowych w celu złagodzenia objawów ze strony OUN w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem leczenia dakomitynibem;
• Jakiekolwiek wcześniejsze systemowe leczenie przeciwnowotworowe miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC, w tym między innymi chemioterapia, terapie celowane, małe cząsteczki, EGFR-TKI i inne TKI, przeciwciała monoklonalne, szczepionki przeciwnowotworowe, immunoterapia, radioterapia (inna niż radioterapia paliatywna) do zmian, które nie będą obserwowane w celu oceny guza w tym badaniu, tj. zmiany niedocelowe). Zakończona chemioterapia/immunoterapia neoadjuwantowa/adjuwantowa i/lub chemioterapia skojarzona/radioterapia jest dozwolona tylko w przypadkach, w których między zakończeniem leczenia systemowego a nawrotem NSCLC jest co najmniej 12-miesięczna przerwa wolna od choroby. Wcześniejsze leczenie EGFR-TKI lub innymi TKI jest niedozwolone;
• Każda operacja (z wyjątkiem drobnych zabiegów, takich jak biopsja węzłów chłonnych), radioterapia paliatywna lub pleurodeza w ciągu 2 tygodni od oceny wyjściowej;
• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą upośledzać przyjmowanie, transport lub wchłanianie badanego leku, takie jak niezdolność do przyjmowania leków doustnych;
• Bieżąca rejestracja do innego terapeutycznego badania klinicznego;
• Jakiekolwiek zaburzenie psychiczne lub poznawcze, które ograniczałoby rozumienie lub udzielanie świadomej zgody i/lub zagrażałoby zgodności z wymaganiami tego badania; lub znane nadużywanie narkotyków/alkoholu;

• Rozlane niezakaźne zapalenie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie lub obecnie podejrzewane, w tym:

  1. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, polekowa choroba śródmiąższowa, popromienne zapalenie płuc wymagające leczenia sterydami lub jakiekolwiek objawy klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc;
  2. Istniejące wcześniej idiopatyczne zwłóknienie płuc potwierdzone przez tomografię komputerową na początku badania;
  3. Niewystarczająca czynność płuc stwierdzona na podstawie badania klinicznego lub tętniczego ciśnienia tlenu <70 Torr.
• Każda historia rzadkich dziedzicznych problemów związanych z nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy

• Klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu serca, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca drugiego stopnia, blok serca trzeciego stopnia) LUB:

  1. Zdiagnozowany lub podejrzewany wrodzony zespół długiego QT;
  2. Każda historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes);
  3. Wydłużony odstęp QTc w EKG; QTc musi być mniejsze niż stopień 2 CTCAE v5.0 (≤480 ms) przy użyciu wzoru korekcyjnego Fridericii lub Bazetta z ręcznym odczytem przez badacza, jeśli to konieczne. EKG można powtórzyć w celu oceny kwalifikowalności po leczeniu dających się usunąć przyczyn obserwowanego wydłużenia odstępu QTc;
  4. Jakakolwiek historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia;
  5. Częstość akcji serca <45 uderzeń na minutę w EKG przy obecności objawów klinicznych (np. niedociśnienie, oznaki hipoperfuzji);
• Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (zdefiniowane jako klasa C w skali Childa-Pugha);
• Wcześniejszy nowotwór złośliwy: Uczestnicy nie kwalifikują się, jeśli w ciągu ostatnich pięciu lat mieli historię lub dowody na aktywną chorobę innego współistniejącego nowotworu złośliwego. Wyjątkiem byłoby skuteczne leczenie przebytego raka skóry innego niż czerniak lub raka szyjki macicy in situ w wywiadzie, bez oznak aktywnej choroby;
• Inny poważny ostry lub przewlekły stan chorobowy, który może zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub może zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, czyni uczestnika nieodpowiednim do włączenia do tego badania;
• Stosowanie substratów CYP2D6, gdy minimalny wzrost stężenia substratu CYP2D6 może prowadzić do poważnych lub zagrażających życiu toksyczności, w tym między innymi prokainamidu, pimozydu i tiorydazyny, od badania przesiewowego do randomizacji.