Studio di fase 2 di Dacomitinib nel NSCLC

Criterio di inclusione:

• Fornitura di un documento di consenso informato scritto volontariamente dato, firmato e datato personalmente;
• Maschio o femmina adulto come definito dalla normativa locale;
• La presenza di una mutazione attivante dell'EGFR (delezione dell'esone 19 o mutazione L858R nell'esone 21) nel campione tumorale determinato dal laboratorio locale;
• Evidenza di stadio IIIB/IIIC/IV di nuova diagnosi (basato sulla versione 8 del sistema di stadiazione dell'Unione per il controllo internazionale del cancro (UICC)) o ricorrente (è richiesto un intervallo libero da malattia minimo di 12 mesi tra il completamento della terapia sistemica e la recidiva di NSCLC) NSCLC di adenocarcinoma isto- e/o citopatologia o sue varianti patologicamente accettate utilizzando campioni tumorali (valutati secondo standard accettati da un laboratorio locale). A tale scopo verranno utilizzati i criteri di classificazione istologica del cancro del polmone dell'Organizzazione mondiale della sanità/Associazione internazionale per lo studio del cancro del polmone e non sarà consentita la diagnosi di carcinoma polmonare adeno-squamoso NSCLC (non altrimenti specificato), squamoso o misto adeno-squamoso;
• Avere un ECOG PS di 0 o 1;
• Nessun precedente trattamento con terapia sistemica per NSCLC localmente avanzato o metastatico. Il completamento della chemioterapia/immunoterapia neoadiuvante/adiuvante e/o chemioterapia/radioterapia in modalità combinata è consentito solo nei casi in cui vi sia un intervallo libero da malattia minimo di 12 mesi tra il completamento della terapia sistemica e la recidiva di NSCLC. Il precedente trattamento con un EGFR-TKI o altri TKI non è consentito;

• Malattia misurabile radiologicamente secondo i criteri RECIST v1.1:

  1. Almeno una lesione bersaglio che non è stata precedentemente irradiata ed è misurabile secondo RECIST v1.1;
  2. Le procedure radiologiche accettabili per la valutazione della malattia includono la tomografia computerizzata (TC) convenzionale o spirale con mezzo di contrasto o la risonanza magnetica (MRI) con mezzo di contrasto; La TC senza mezzo di contrasto è accettabile solo per i soggetti che sono sia allergici al mezzo di contrasto endovenoso sia incapaci di collaborare con la risonanza magnetica, oppure la risonanza magnetica non è disponibile. Quanto segue non è consentito come unica documentazione delle lesioni target: componente TC della tomografia a emissione di positroni (PET)/TC, sola ecografia, scansioni nucleari (incluse scansioni ossee o PET), radiografie del torace o radiografie ossee e marcatori tumorali;

• Adeguata funzione degli organi, tra cui:

  1. Clearance stimata della creatinina ≥30 ml/min (come determinato dalla formula di Cockcroft-Gault o dalla formula standard del centro dello studio);
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500 cellule/mm3;
  3. Piastrine ≥100.000 cellule/mm3;
  4. Emoglobina ≥10,0 g/dL;
  5. Bilirubina ≤1,5 ​​x ULN;
  6. AST (noto anche come SGOT) e ALT (noto anche come SGPT) ≤2,5 x ULN (≤5,0 x ULN se metastasi epatiche).

• I soggetti di sesso femminile devono essere in postmenopausa (definita come 12 mesi di amenorrea dopo l'ultima mestruazione), o loro o i loro partner devono essere chirurgicamente sterili, o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento in studio e per almeno 3 mesi successivi. La definizione di contraccezione efficace si baserà sul giudizio dello sperimentatore utilizzando i seguenti criteri:

  un. La contraccezione accettabile per le donne include impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, dispositivi intrauterini (IUD), astinenza sessuale o un partner che è stato chirurgicamente sterile (ad esempio mediante vasectomia) per almeno 6 mesi. La contraccezione accettabile per un maschio include la sterilità chirurgica (ad esempio mediante vasectomia) per almeno 6 mesi, l'astinenza sessuale o i preservativi più lo spermicida.

• Tutti i soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza negativo (siero o urina) prima di iniziare il trattamento in studio;
• I soggetti di sesso maschile o le loro partner di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili o devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento in studio e per almeno 3 mesi successivi. La definizione di contraccezione efficace sarà basata sul giudizio dello sperimentatore. Oppure le partner di sesso femminile devono essere in postmenopausa (definite come 12 mesi di amenorrea dopo le ultime mestruazioni);
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate dello studio, i piani di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi evidenza di isto- e/o citologia mista che includa elementi di carcinoma polmonare a piccole cellule o carcinoide. Sono ammesse variazioni dell'adenocarcinoma, ma non può essere presente alcun elemento squamoso;
• Una mutazione di inserimento dell'esone 20 T790M o dell'esone 20 di EGFR;
• Metastasi cerebrali o leptomeningee sintomatiche, che sono neurologicamente instabili o richiedono dosi crescenti di steroidi e/o farmaci antiepilettici per gestire i sintomi del sistema nervoso centrale entro due settimane prima dell'inizio di dacomitinib;
• Qualsiasi precedente trattamento sistemico antitumorale di NSCLC localmente avanzato o metastatico inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, chemioterapia, terapie mirate, piccole molecole, EGFR-TKI e altri TKI, anticorpi monoclonali, vaccini antitumorali, immunoterapia, radioterapia (diversa dalla radioterapia palliativa a lesioni che non saranno seguite per la valutazione del tumore in questo studio, cioè lesioni non bersaglio). Il completamento della chemioterapia/immunoterapia neoadiuvante/adiuvante e/o chemioterapia/radioterapia in modalità combinata è consentito solo nei casi in cui vi sia un intervallo libero da malattia minimo di 12 mesi tra il completamento della terapia sistemica e la recidiva del NSCLC. Il precedente trattamento con un EGFR-TKI o altri TKI non è consentito;
• Qualsiasi intervento chirurgico (escluse le procedure minori come la biopsia dei linfonodi), la radioterapia palliativa o la pleurodesi entro 2 settimane dalle valutazioni basali;
• Qualsiasi anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa compromettere l'assunzione, il transito o l'assorbimento del farmaco in studio, come l'incapacità di assumere farmaci per via orale;
• Arruolamento in corso in un altro studio clinico terapeutico;
• Qualsiasi disturbo psichiatrico o cognitivo che limiti la comprensione o la prestazione del consenso informato e/o comprometta la conformità ai requisiti di questo studio; o noto abuso di droghe/abuso di alcol;

• Storia di, o attualmente sospetta, polmonite diffusa non infettiva o malattia polmonare interstiziale, tra cui:

  1. Storia medica passata di malattia polmonare interstiziale, malattia interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva;
  2. Fibrosi polmonare idiopatica preesistente evidenziata dalla TAC al basale;
  3. Funzione polmonare insufficiente determinata dall'esame clinico o da una tensione arteriosa dell'ossigeno <70 Torr.
• Qualsiasi storia di rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio

• Anomalie clinicamente importanti del ritmo cardiaco, della conduzione o della morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di secondo grado, blocco cardiaco di terzo grado) OPPURE:

  1. Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata o sospetta;
  2. Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta);
  3. Intervallo QTc prolungato su ECG; Il QTc deve essere inferiore a CTCAE v5.0 Grado 2 (≤480 msec) utilizzando la formula di correzione di Fridericia o Bazett con una lettura manuale da parte dello sperimentatore, se necessario. L'ECG può essere ripetuto per la valutazione dell'idoneità dopo la gestione delle cause correggibili per il prolungamento dell'intervallo QTc osservato;
  4. Qualsiasi storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado;
  5. Frequenza cardiaca <45 battiti al minuto all'ECG in presenza di sintomi clinici (ad es. ipotensione, evidenza di ipoperfusione);
• Disfunzione epatica gravemente compromessa (definita come classe Child-Pugh C);
• Tumore maligno precedente: i soggetti non saranno idonei se hanno una storia o evidenza di malattia attiva di un altro tumore maligno concomitante nei cinque anni precedenti. L'eccezione sarebbe trattata in modo efficace storia passata di cancro della pelle non melanoma o cancro cervicale in situ senza evidenza di malattia attiva;
• Altre gravi condizioni mediche acute o croniche che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto inadatto per l'ingresso in questo studio;
• Uso di substrati del CYP2D6 in cui aumenti minimi della concentrazione del substrato del CYP2D6 possono portare a tossicità gravi o pericolose per la vita, incluse ma non limitate a procainamide, pimozide e tioridazina dallo screening alla randomizzazione.