Kohdistettu ultraääni-ablaatio ja PD-1-vasta-ainesalpaus kehittyneissä kiinteissä kasvaimissa (AM-003)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ikä ≥18 vuotta.
2. Pitkälle edennyt kiinteä kasvain, jolla on mitattavissa oleva sairaus.
3. Tutkittavan on täytynyt epäonnistua tai hänellä on oltava vasta-aiheinen standardihoito.

4. Kohortissa 1, ensisijainen hoito-ohjelma (hoito-ohjelma 1a): Potilaat, joilla on pitkälle edennyt kiinteä pahanlaatuinen kasvain, joille PD1- tai PDL1-vasta-ainemonoterapia, joka annetaan 3 viikon aikataulussa, on FDA:n hyväksymä hoitoon ja joilla on yksi tai useampi kasvainkerros, jotka ovat käytettävissä kohdistetulla ultraäänellä. ja jotka ovat oikeutettuja saamaan (tai jatkamaan) PD1- tai PDL1-salpaajahoitoa. Uveaalisen melanoomapotilaat eivät ole oikeutettuja hoito-ohjelmaan 1a.

   Huomautus: Osallistujat, jotka ovat oikeutettuja tähän hoito-ohjelmaan, voivat saada ensisijaisen protokollahoidon (hoito-ohjelma 1a) samanaikaisesti PD1/PDL1-vasta-ainehoidon kanssa, jos:

   • Progressiivinen sairaus: Tutkittavat, joilla on etenevä sairaus PD1/PDL1-vasta-ainehoidon jälkeen, ovat kelvollisia tähän kohorttiin, jos heidän on kliinisesti tarkoituksenmukaista jatkaa systeemistä PD1/PDL1-vasta-ainetta hoitavan lääkärin mukaan, vaikka he eivät olisi aloittaneet hoitoa tässä tutkimuksessa. Esimerkkejä voivat olla potilas, jolla on pieni uusi leesio, mutta stabiili sairaus muissa paikoissa tai hyvin vähäinen kasvainkasvu useissa kohdissa, potilaalla, jolla ei ole muita hyväksyttyjä hoitovaihtoehtoja. Osallistujat, jotka etenevät PD1/PDL1-vasta-ainehoidon jälkeen, voivat tehdä laajenevien leesioiden intervalliresektio, ja heidät voidaan silti sisällyttää tähän kohorttiin niin kauan kuin heillä on jatkuva ei-leikkaussairaus, joka on käytettävissä FUSA-hoidossa.
   • Vaste jatkuvaan sairauteen: koehenkilöt, joilla on kliininen vaste (SD tai PR) ja joilla on FUSA-hoidon mahdollistavia jäännösleesioita. Osallistujat, joilla on PR, ovat kelvollisia vain, jos heidän on kliinisesti tarkoituksenmukaista jatkaa PD1/PDL1-hoitoa hoitavan lääkärin arvion mukaan.
   • Stabiili sairaus: Suurin osa kliinisistä vasteista PD1/PDL1-salpaukseen ilmaantuu 12 viikon kuluessa, mutta voi ilmaantua paljon myöhemmin. Rutiininomaiseen kliiniseen käytäntöön kuuluu yleensä PD1-vasta-ainehoidon jatkaminen 1-2 vuoden ajan potilailla, joilla on vakaa sairaus kyseisellä hoidolla. Näin ollen potilaat, joilla on SD 12 viikon PD1/PDL1-hoidon jälkeen RECIST-kriteerien mukaan, voivat olla oikeutettuja hoito-ohjelmaan 1a, jos heidän sairautensa on pysynyt vakaana hoidon aikana ja jos heidän hoitajansa suosittelee PD1/PDL1-hoidon jatkamista, vaikka heitä ei hoidettu tällä. oikeudenkäyntiä.

5. Kohortti 1, toissijainen hoito-ohjelma (hoito-ohjelma 2a): Niille potilaille, joita hoidetaan ensisijaisella hoito-ohjelmalla 1a, valitut osallistujat voidaan ottaa mukaan toissijaiseen hoito-ohjelmaan. Tämä sisältäisi osallistujia seuraavissa skenaarioissa:

   • Stabiili sairaus.
   • Reaktio hoito-ohjelmassa 1 käsitellyssä leesiossa, mutta jatkuva sairaus tai eteneminen erillisessä leesiossa.
   • Ensimmäinen osittainen vaste, mutta edelleen jatkuva sairaus hoidetussa vauriossa.
   • Alkuvaste, jota seuraa eteneminen käsitellyssä vauriossa tai erillisessä kohdassa PD-1/PD-L1-vasta-aineen käytön lopettamisen jälkeen. Jos hoito-ohjelmassa 1 käsitellyssä kohdassa on vaste ja sitten eteneminen ja jäännöskasvain täyttää sisällyttämiskriteerit, tämä leesio voidaan hoitaa uudelleen toissijaisella hoito-ohjelmalla.
   • Osallistujat, joilla on ainutkertaisia ​​vaurioita hoito-ohjelmassa 1 hoidetusta leesiosta, voivat ilmoittautua hoito-ohjelmaan 2 ja saada lisäleesioita hoidettavaksi, kunhan he täyttävät kaikki osallistumiskriteerit. Toisessa hoito-ohjelmassa voidaan hoitaa enintään kolme vauriota.

   Hoito-ohjelmaan 2a ilmoittautuvilla potilailla on oltava kohdeleesio, joka voidaan hoitaa hoitavan kliinikon harkinnan mukaan intratumoraaliseen polyICLC-injektioon. Hoito-ohjelmassa 2 FUSA-hoidettavien leesioiden ei tarvitse sisältää hoito-ohjelmassa 1 kohdennettua vauriota. Potilaan on säilyttävä kelvollisena PD1/PDL1 Ab -hoitoon.

6. Kohortissa 2 ensisijainen hoito-ohjelma (hoito-ohjelma 1b): Seuraavat potilasryhmät olisivat kelvollisia kohortin 2 ensisijaiseen hoito-ohjelmaan niin kauan kuin ne ovat epäonnistuneet (edenneet tai eivät siedä) tai eivät ole kelvollisia saamaan kaikkia tehokkaita saatavilla olevia hyväksyttyjä hoitoja, joiden tiedetään lisäävän. kliininen hyöty:

   • Potilaat, joilla on pitkälle edennyt kiinteä maligniteetti, jolle PD1- tai PDL1-salpaus ei ole FDA:n hyväksymä.
   • Potilaat, joilla on metastaattinen uveal-melanooma
   • Potilaat, joilla on edennyt kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia, joille PD1- tai PDL1-salpaus on FDA:n hyväksymä, mutta jotka eivät ole kelvollisia saamaan tätä hoitoa aiemman epäonnistumisen, toksisuuden, autoimmuunisairauden tai heikkouden vuoksi.
   • Potilaat, jotka aiemmin vastasivat PD1/PDL1-hoitoon, mutta etenivät sitten, jos heille ei ole saatavilla muita systeemisiä hoitoja.

   Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet PD-1-salpaushoitoa, eivät saa olla saaneet annosta 4 viikon aikana ennen FUSA-hoitoa.

7. Kohortti 2, toissijainen hoito-ohjelma (hoito-ohjelma 2b): Niille potilaille, joita hoidetaan ensisijaisella hoito-ohjelmalla 1a tai 1b, valitut osallistujat voidaan ottaa mukaan toissijaiseen hoito-ohjelmaan. Tämä sisältäisi osallistujia seuraavissa skenaarioissa:

   • Stabiili sairaus.
   • Reaktio hoito-ohjelmassa 1 käsitellyssä leesiossa, mutta jatkuva sairaus tai eteneminen erillisessä leesiossa.
   • Ensimmäinen osittainen vaste, mutta edelleen jatkuva sairaus hoidetussa vauriossa.
   • Alkuvaste ja sen jälkeen eteneminen käsitellyssä vauriossa PD-1/PD-L1-vasta-aineen käytön lopettamisen jälkeen. Jos hoito-ohjelmassa 1 käsitellyssä kohdassa on vaste ja sitten eteneminen ja jäännöskasvain täyttää sisällyttämiskriteerit, tämä leesio voidaan hoitaa uudelleen toissijaisella hoito-ohjelmalla. Osallistujat, jotka etenevät hoidetusta vauriosta ainutlaatuisessa paikassa, voivat ilmoittautua hoito-ohjelmaan 2 ja saada tämän uuden leesion hoitoon, kunhan he täyttävät kaikki sisällyttämiskriteerit.
   • Osallistujat, joilla on ainutkertaisia ​​vaurioita hoito-ohjelmassa 1 hoidetusta leesiosta, voivat ilmoittautua hoito-ohjelmaan 2 ja saada lisäleesioita hoidettavaksi, kunhan he täyttävät kaikki osallistumiskriteerit. Toisessa hoito-ohjelmassa voidaan hoitaa enintään kolme vauriota.

   Hoito-ohjelmaan 2b ilmoittautuvilla potilailla on oltava kohdeleesio, joka voidaan hoitaa hoitavan lääkärin harkinnan mukaan intratumoraaliseen polyICLC-injektioon. Hoito-ohjelmassa 2 FUSA-hoitoon tarkoitetun leesion ei tarvitse olla sama leesio, joka kohdistettiin hoito-ohjelmassa 1. Siirtyminen ensisijaisesta hoito-ohjelmasta 1a on sallittu, jos potilas ei ole enää kelvollinen jatkamaan PD1/PDL1 Ab -hoitoa (esim. autoimmuunitoksisuuden vuoksi) ja jos muuta tehokasta systeemistä hoitovaihtoehtoa ei ole. FUSA-hoitojen välisen pituuden hoito-ohjelmassa 1 ja 2 tulee olla vähintään 6 viikkoa. Potilaat, jotka kokivat odottamattoman laitteen vaikutuksen ensisijaisessa hoito-ohjelmassa, eivät ole kelvollisia toissijaiseen hoitoon.

8. Yksi tai useampi ihon, ihonalaisen tai solmukohtaisen etäpesäke edenneestä kiinteästä kasvaimesta. Metastaasien on oltava saatavilla FUSA:lle ja biopsialle.

   FUSA:

   Kohdennettujen leesioiden on oltava näkyvissä ultraäänikuvauksella ja täytettävä seuraavat kriteerit. Aivovaurioita ei ehkä voida kohdentaa hoitoon.

   • Noin 1 cm (tai enemmän) halkaisija hoidettavan kasvaimen tilavuudesta FUSA:lla hoidettavien leesioiden osalta.
   • Hoitoalueen on oltava vähintään 5 mm:n etäisyydellä ihon pinnasta ja enintään 23 mm:n etäisyydellä ihon pinnasta.
   • Hoitoalueen on oltava turvallisella etäisyydellä kaikista kriittisistä rakenteista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kylkiluista tai muista luurakenteista, elintärkeistä elimistä, nimetyistä verisuonista tai hermoista.
   • Kriittiset rakenteet, ihoa lukuun ottamatta, eivät ole esifokaalisella ultraääniradalla.
   • Hoitoalueen anterior-posterior-mitta US:n mukaan ei saa olla pienempi kuin 9 mm.

   Biopsiat:

   Biopsiat voidaan suorittaa kuvan ohjauksella tai ilman sitä.

9. Leesiot, jotka on valittu fokusoituun ultraääneen tai leesiot, jotka on valittu biopsiaa varten käsittelemättömiksi kontrolleiksi, on saatettu aiemmin säteillä, jos:

   • Aiemmin säteilytetty kasvainkohta on edennyt.
   • Perustason biopsia kasvainpaikasta otetaan etenemisen jälkeen ja ennen tutkimukseen tuloa.
10. ECOG-suorituskykytila ​​0-2.

11. Koehenkilöt, joilla on aivometastaaseja, voivat osallistua, jos kaikki seuraavista pitävät paikkansa:

    • Viimeisimmän hoidon jälkeen ei ole ilmennyt minkään aivometastaasin kasvua
    • Mikään aivometastaasi ei ole rekisteröintihetkellä halkaisijaltaan > 2 cm.
    • Neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle,
    • Uusista tai laajenevista aivometastaaseista ei ole näyttöä,
    • Tutkittavat eivät käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen rekisteröintiä. Annoksesta riippumatta henkilöt, jotka käyttävät aivometastaasien hallintaan steroidien vähentämistä, eivät kuitenkaan ole kelvollisia ennen kuin 7 päivää kyseisen steroidihoidon lopettamisen jälkeen.
    • Aivometastaasseja ei kohdisteta FUSA-hoitoon.
12. Riittävä elinten toiminta
13. Kyky ja halu antaa tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

Koehenkilö suljetaan pois tutkimuksesta, jos hän:

1. On saanut seuraavia lääkkeitä tai hoitoja milloin tahansa 3 viikon sisällä tutkimuspäivästä 1:

   1. Immuunihoidot mukaan lukien:

      • interferoni (esim. Intron-A®),
      • muut tarkistuspisteiden salpaushoidot kuin anti-PD-1/PD-L1-vasta-aineet,
      • vasta-aineet kostimulatorisille molekyyleille (esim. CD27, CD137),
      • pienimolekyyliset immuunihoidot (esim. IDO1-estäjä)
   2. Sytotoksinen kemoterapia syöpää varten

2. on saanut seuraavia lääkkeitä tai hoitoja milloin tahansa 4 viikon sisällä tutkimuspäivästä 1:

   1. Sädehoito (Huomautus: Stereotaktista sädehoitoa, kuten gammaveistä, voidaan käyttää ≥ 1 viikko ennen rekisteröintiä)
   2. Allergiaherkkyyttä vähentävät injektiot

   3. Suuria annoksia systeemisiä kortikosteroideja seuraavin edellytyksin ja poikkeuksin:

      • Päivittäiset annokset 10 mg tai vähemmän prednisonia (tai vastaavaa) päivässä annettuna parenteraalisesti tai suun kautta ovat sallittuja potilaille, joilla on normaali lisämunuaisen ja aivolisäkkeen toiminta.
      • Korvaussteroidiannokset ovat sallittuja potilaille, joilla on lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminta.
      • Inhaloitavat steroidit (esim. Advair®, Flovent®, Azmacort®) ovat sallittuja pieninä annoksina (alle 500 mikrogrammaa flutikasonia päivässä tai vastaava)
      • Paikalliset ja nenän kautta käytettävät kortikosteroidit ovat hyväksyttäviä.
   4. Kasvutekijät (esim. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
   5. Interleukiinit (esim. Proleukin®)
   6. Mikä tahansa tutkittava terapeuttinen aine (osallistuminen UVA AM004 kliiniseen tutkimukseen on sallittu)
   7. Kohdennettuja hoitoja mutatoituneelle BRAF:lle tai MEK:lle
   8. Elävä rokote
3. Hänellä on tunnettu riippuvuus alkoholista tai huumeista ja hän käyttää aktiivisesti kyseisiä aineita tai on äskettäin (1 vuoden sisällä) käyttänyt näitä aineita tai hänellä on meneillään laiton suonensisäinen huumeidenkäyttö.
4. Onko HIV-positiivinen tai hänellä on näyttöä aktiivisesta B- tai C-hepatiittiviruksesta joitain poikkeuksia lukuun ottamatta.
5. Saa parhaillaan nitrosoureoita tai on saanut tätä hoitoa edellisten 6 viikon aikana
6. On raskaana tai imettää. Hedelmällisessä iässä olevien naisten tulee saada negatiivinen raskaustesti 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. Miesten ja naisten tulee suostumuslomakkeessa sopia tehokkaiden ehkäisymenetelmien käyttämisestä hoidon aikana ja hoidon jälkeen kunkin hyväksytyn hoidon merkintäohjeiden mukaisesti.
7. Hänellä on tutkijan mielestä lääketieteellinen vasta-aihe tai mahdollinen ongelma protokollan vaatimusten noudattamisessa.
8. Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
9. Hänellä on luokan III tai IV sydänsairaus New York Heart Associationin luokituksen mukaan.

10. Hänellä on aiemmin ollut autoimmuunisairauksia, jotka vaativat sytotoksista tai immunosuppressiivista hoitoa, tai autoimmuunisairauksia, joihin liittyy sisäelinten vaikutusta. Osallistujat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus ja jotka vaativat näitä hoitoja, eivät myöskään sisälly.

    Huomautus: Seuraavat eivät ole poissulkevia:

    • Autoimmuunisairauden laboratoriotodisteet (esim. positiivinen ANA-tiitteri) ilman oireita
    • Kliiniset todisteet vitiligosta
    • Muut depigmentointisairauden muodot
    • Lievä niveltulehdus, joka vaatii NSAID-lääkkeitä
    • Immuunihoitoon liittyvien haittatapahtumien historia, jos immuunijärjestelmään liittyvät haittatapahtumat ovat hävinneet asteeseen 1 tai alempaan.

11. Toisen syövän historia

    Huomaa: seuraavat diagnoosit ovat poikkeuksia ja ne ovat sallittuja niin kauan kuin ne on hoidettu onnistuneesti ja ilman kliinistä näyttöä sairaudesta:

    • Mikä tahansa syöpä, jota on hoidettu menestyksekkäästi ilman todisteita myöhemmästä uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä yli 5 vuoden ajan
    • Mikä tahansa syöpä ilman etäpesäkkeitä, jota on hoidettu onnistuneesti, ilman todisteita uusiutumisesta tai etäpesäkkeistä yli 2 vuoden ajan
    • Ihon okasolusyöpä ilman tunnettua etäpesäkettä
    • Ihon tyvisolusyöpä ilman tunnettuja etäpesäkkeitä
    • Rintasyöpä in situ (DCIS tai LCIS)
    • Kohdunkaulan karsinooma in situ
12. 12) Edellinen polyICLC-hoito 4 viikon sisällä. Jos koehenkilöä on aiemmin hoidettu intratumoraalisella polyICLC:llä ja hänellä oli polyICLC-hoitoon liittyvää merkittävää (aste ≥3) toksisuutta, hoidettua kasvainta ei tule hoitaa uudelleen osana tätä protokollaa.