Ablação por Ultrassom Focalizado e Bloqueio de Anticorpo PD-1 em Tumores Sólidos Avançados (AM-003)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos.
2. Tumor sólido avançado com doença mensurável.
3. O sujeito deve ter falhado ou ter contraindicação para terapias padrão.

4. Para Coorte 1, regime primário (Regime 1a): Pacientes com malignidade sólida avançada para os quais a monoterapia com anticorpo PD1 ou PDL1 administrada em um cronograma de 3 semanas é aprovada pela FDA para tratamento, que têm um ou mais depósitos tumorais acessíveis ao ultrassom focalizado tratamento e que são elegíveis para receber (ou continuar a receber) terapia de bloqueio de PD1 ou PDL1. Pacientes com melanoma uveal não são elegíveis para o Regime 1a.

   Nota: Os participantes elegíveis para este regime podem receber a terapia de protocolo primário (Regime 1a) concomitantemente com a terapia de anticorpo PD1/PDL1 se:

   • Doença progressiva: indivíduos com doença progressiva após terapia com anticorpo PD1/PDL1 são elegíveis para esta coorte se for clinicamente apropriado para eles continuarem com anticorpo PD1/PDL1 sistêmico de acordo com o médico assistente, mesmo que não tenham iniciado o tratamento neste estudo. Os exemplos podem incluir um paciente com uma pequena lesão nova, mas doença estável em outros locais, ou crescimento tumoral muito leve em vários locais, em um paciente sem outras opções de terapia aprovadas. Os participantes que progridem após a terapia com anticorpos PD1/PDL1 podem passar por ressecção de intervalo de lesões em crescimento e ainda ser incluídos nesta coorte, desde que tenham doença irressecável persistente acessível ao tratamento FUSA.
   • Resposta com doença persistente: indivíduos que têm uma resposta clínica (SD ou PR) e têm lesão(ões) residual(is) acessível(s) ao tratamento FUSA. Os participantes com RP só são elegíveis se for clinicamente apropriado para eles continuarem a terapia PD1/PDL1 de acordo com o julgamento do médico assistente.
   • Doença estável: A maioria das respostas clínicas ao bloqueio PD1/PDL1 ocorre dentro de 12 semanas, mas pode ocorrer muito mais tarde. A prática clínica de rotina geralmente inclui a continuação da terapia de anticorpo PD1 por 1-2 anos para pacientes com doença estável nessa terapia. Assim, os pacientes com SD após 12 semanas de terapia PD1/PDL1 de acordo com os critérios RECIST podem ser elegíveis para o Regime 1a se sua doença permanecer estável com a terapia e se seu provedor de tratamento recomendar a continuação da terapia PD1/PDL1 mesmo que não tenham sido tratados neste julgamento.

5. Para a Coorte 1, regime secundário (Regime 2a): Para os pacientes tratados com o regime primário 1a, participantes selecionados podem ser inscritos em um regime secundário. Isso incluiria participantes nos seguintes cenários:

   • Doença estável.
   • Resposta na lesão tratada no esquema 1, mas doença persistente ou progressão em uma lesão separada.
   • Resposta parcial inicial, mas doença ainda persistente na lesão tratada.
   • Resposta inicial seguida de progressão na lesão tratada ou local separado, após a descontinuação do anticorpo PD-1/PD-L1. Se houver uma resposta e, em seguida, progressão no local tratado no Regime 1 e o tumor residual atender aos critérios de inclusão, essa lesão poderá ser tratada novamente no regime secundário.
   • Os participantes com lesões únicas da lesão tratada no regime 1 podem se inscrever no regime 2 e ter lesão(ões) adicional(is) tratada(s), desde que atendam a todos os requisitos dos critérios de inclusão. Até três lesões podem ser tratadas no segundo regime.

   Os pacientes inscritos no Regime 2a devem ter uma lesão-alvo passível de injeção intratumoral com poliICLC, a critério do médico assistente. A(s) lesão(ões) a ser(em) tratada(s) com FUSA no regime 2 não precisa(m) incluir a lesão visada no regime 1. O paciente deve permanecer elegível para terapia PD1/PDL1 Ab.

6. Para Coorte 2, regime primário (Regime 1b): Os seguintes subconjuntos de pacientes seriam elegíveis para o regime primário da Coorte 2, desde que tenham falhado (progredido ou não tolerado) ou não sejam elegíveis para todas as terapias aprovadas eficazes disponíveis conhecidas por conferir benefício clínico:

   • Pacientes com malignidade sólida avançada para os quais o bloqueio de PD1 ou PDL1 não é aprovado pela FDA.
   • Pacientes com melanoma uveal metastático
   • Pacientes com malignidades sólidas avançadas para as quais o bloqueio de PD1 ou PDL1 é aprovado pela FDA, mas que não são elegíveis para receber essa terapia devido a falha anterior, toxicidade, doença autoimune basal ou fragilidade.
   • Pacientes que responderam anteriormente à terapia PD1/PDL1, mas depois progrediram, se não houver outras terapias sistêmicas disponíveis para eles.

   Os pacientes que foram previamente submetidos à terapia de bloqueio de PD-1 não devem ter recebido uma dose dentro de 4 semanas antes do tratamento com FUSA.

7. Para a Coorte 2, regime secundário (Regime 2b): Para os pacientes tratados com o regime primário 1a ou 1b, participantes selecionados podem ser inscritos em um regime secundário. Isso incluiria participantes nos seguintes cenários:

   • Doença estável.
   • Resposta na lesão tratada no esquema 1, mas doença persistente ou progressão em uma lesão separada.
   • Resposta parcial inicial, mas doença ainda persistente na lesão tratada.
   • Resposta inicial seguida de progressão na lesão tratada após a descontinuação do anticorpo PD-1/PD-L1. Se houver uma resposta e, em seguida, progressão no local tratado no Regime 1 e o tumor residual atender aos critérios de inclusão, essa lesão poderá ser tratada novamente no regime secundário. Para os participantes que progridem em um local diferente da lesão tratada, eles podem se inscrever no Regime 2 e tratar essa nova lesão, desde que atendam a todos os requisitos dos critérios de inclusão.
   • Os participantes com lesões únicas da lesão tratada no regime 1 podem se inscrever no regime 2 e ter lesão(ões) adicional(is) tratada(s), desde que atendam a todos os requisitos dos critérios de inclusão. Até três lesões podem ser tratadas no segundo regime.

   Os pacientes inscritos no Regime 2b devem ter uma lesão-alvo passível de injeção intratumoral com poliICLC, a critério do médico assistente. A lesão a ser tratada com FUSA no regime 2 não precisa ser a mesma lesão visada no regime 1. O cruzamento do regime primário 1a é permitido se o paciente não for mais elegível para terapia continuada de PD1/PDL1 Ab (por exemplo, devido à toxicidade autoimune) e se não houver outra opção de terapia sistêmica eficaz. A duração entre os tratamentos FUSA no regime 1 e no regime 2 não deve ser inferior a 6 semanas. Os pacientes que experimentaram um efeito inesperado do dispositivo no regime primário não são elegíveis para o regime secundário.

8. Uma ou mais metástases dérmicas, subcutâneas ou nodais de um tumor sólido avançado. As metástases precisam estar acessíveis para FUSA e para biópsia.

   Para FUSA:

   A(s) lesão(ões) visada(s) deve(m) ser visível(is) por ultrassonografia e atender aos seguintes critérios. Lesões cerebrais podem não ser alvo de tratamento.

   • Aproximadamente 1 cm (ou mais) de diâmetro do volume tumoral tratável para lesões a serem tratadas com FUSA.
   • A área alvo de tratamento deve estar contida em uma região de pelo menos 5 mm da superfície da pele e menor ou igual a 23 mm da superfície da pele.
   • A área alvo de tratamento deve estar a uma distância segura de todas as estruturas críticas, incluindo, entre outras, costelas ou outras estruturas ósseas, órgãos vitais, vasos sanguíneos ou nervos.
   • As estruturas críticas, com exceção da pele, não estarão no trajeto do ultrassom pré-focal.
   • A dimensão ântero-posterior da área de tratamento por US não deve ser inferior a 9 mm.

   Para Biópsias:

   As biópsias podem ser concluídas com ou sem orientação por imagem.

9. As lesões que foram selecionadas para ultrassom focalizado ou lesões que foram selecionadas para biópsias como controles não tratados podem ter sido previamente irradiadas desde que:

   • O local do tumor que foi previamente irradiado progrediu.
   • Uma biópsia inicial do local do tumor é obtida após a progressão e antes da entrada no estudo.
10. Status de desempenho ECOG 0-2.

11. Indivíduos com metástases cerebrais podem participar se todos os itens a seguir forem verdadeiros:

    • Não houve crescimento evidente de qualquer metástase cerebral desde o tratamento mais recente
    • Nenhuma metástase cerebral tem > 2 cm de diâmetro no momento do registro.
    • Os sintomas neurológicos retornaram à linha de base,
    • Não há evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes,
    • Os indivíduos não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do registro. Independentemente da dose, no entanto, os indivíduos que estão em redução gradual de esteroides para o tratamento de metástases cerebrais não são elegíveis até 7 dias após a conclusão dessa redução gradual de esteroides.
    • Metástases cerebrais não serão alvo de tratamento FUSA.
12. Função adequada do órgão
13. Capacidade e vontade de dar consentimento informado.

Critério de exclusão:

Um sujeito será excluído da participação no estudo se o sujeito:

1. Recebeu os seguintes medicamentos ou tratamentos a qualquer momento dentro de 3 semanas do dia 1 do estudo:

   1. Terapias imunológicas, incluindo:

      • interferon (por exemplo, Intron-A®),
      • terapias de bloqueio de ponto de verificação que não sejam anticorpos anti-PD-1/PD-L1,
      • anticorpos para moléculas co-estimuladoras (por exemplo, CD27, CD137),
      • terapias imunológicas de moléculas pequenas (por exemplo, inibidor de IDO1)
   2. Quimioterapia citotóxica para câncer

2. Recebeu os seguintes medicamentos ou tratamentos a qualquer momento dentro de 4 semanas do dia 1 do estudo:

   1. Radioterapia (Nota: radioterapia estereotáxica, como faca gama, pode ser usada ≥ 1 semana antes do registro)
   2. Injeções de dessensibilização de alergia

   3. Altas doses de corticosteroides sistêmicos, com as seguintes ressalvas e exceções:

      • Doses diárias de 10 mg ou menos de prednisona (ou equivalente) por dia administradas por via parenteral ou oral são permitidas em pacientes com função adrenal e pituitária normais.
      • Em pacientes com insuficiência adrenal ou hipofisária, são permitidas doses de esteroides de reposição.
      • Esteróides inalatórios (por exemplo: Advair®, Flovent®, Azmacort®) são permitidos em doses baixas (menos de 500 mcg de fluticasona por dia ou equivalente)
      • Os corticosteroides tópicos e nasais são aceitáveis.
   4. Fatores de crescimento (por exemplo, Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
   5. Interleucinas (por exemplo, Proleukin®)
   6. Qualquer agente terapêutico experimental (é permitida a participação no ensaio clínico UVA AM004)
   7. Terapias direcionadas específicas para BRAF mutado ou para MEK
   8. vacina viva
3. Tem uma dependência conhecida de álcool ou drogas e está tomando ativamente esses agentes, ou recentemente (dentro de 1 ano) tomou esses agentes ou tem uso contínuo de drogas ilícitas IV.
4. É HIV positivo ou tem evidência de vírus da hepatite B ou C ativo, com algumas exceções.
5. Está atualmente recebendo nitrosoureias ou recebeu esta terapia nas 6 semanas anteriores
6. Está grávida ou amamentando. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo obtido dentro de 2 semanas antes do registro. Homens e mulheres devem concordar, no formulário de consentimento, em usar métodos eficazes de controle de natalidade durante o tratamento e após o tratamento, de acordo com as diretrizes de rotulagem de cada terapia aprovada.
7. Tem uma contra-indicação médica ou potencial problema em cumprir os requisitos do protocolo na opinião do investigador.
8. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
9. Tem doença cardíaca Classe III ou IV, conforme classificado de acordo com a New York Heart Association.

10. Teve doenças autoimunes prévias que requerem terapia citotóxica ou imunossupressora, ou doenças autoimunes com envolvimento visceral. Os participantes com um distúrbio autoimune ativo que requerem essas terapias também são excluídos.

    Nota: O seguinte não é excludente:

    • A presença de evidência laboratorial de doença autoimune (p. título ANA positivo) sem sintomas
    • Evidência clínica de vitiligo
    • Outras formas de doença despigmentante
    • Artrite leve que requer medicamentos AINEs
    • Uma história de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico com terapia imunológica, se os eventos adversos relacionados ao sistema imunológico tiverem resolvido para grau 1 ou inferior.

11. História de outro câncer

    Nota: os seguintes diagnósticos são exceções e são permitidos desde que tenham sido tratados com sucesso e sem evidência clínica de doença:

    • Qualquer câncer que tenha sido tratado com sucesso, sem evidência de recorrência subsequente ou metástase por mais de 5 anos
    • Qualquer câncer sem metástase à distância que tenha sido tratado com sucesso, sem evidência de recorrência ou metástase por mais de 2 anos
    • Câncer de células escamosas da pele sem metástase conhecida
    • Câncer basocelular da pele sem metástase conhecida
    • Carcinoma in situ da mama (CDIS ou CLIS)
    • Carcinoma in situ do colo do útero
12. 12) Tratamento prévio com polyICLC em até 4 semanas. Se um indivíduo foi previamente tratado com polyICLC intratumoral e experimentou uma toxicidade significativa (grau ≥3) relacionada ao tratamento com polyICLC, o tumor que foi tratado não deve ser tratado novamente como parte deste protocolo.