Ablation par ultrasons focalisés et blocage des anticorps PD-1 dans les tumeurs solides avancées (AM-003)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥18 ans.
2. Tumeur solide avancée avec maladie mesurable.
3. Le sujet doit avoir échoué ou avoir une contre-indication aux thérapies standard.

4. Pour la cohorte 1, régime primaire (régime 1a) : patients atteints d'une tumeur maligne solide avancée pour laquelle la monothérapie par anticorps PD1 ou PDL1 administrée selon un calendrier de 3 semaines est approuvée par la FDA pour le traitement, qui ont un ou plusieurs dépôts tumoraux accessibles aux ultrasons focalisés traitement et qui sont éligibles pour recevoir (ou continuer à recevoir) un traitement par blocage PD1 ou PDL1. Les patients atteints de mélanome uvéal ne sont pas éligibles pour le régime 1a.

   Remarque : Les participants éligibles à ce régime peuvent recevoir le traitement du protocole principal (régime 1a) en même temps que le traitement par anticorps PD1/PDL1 si :

   • Maladie évolutive : les sujets atteints d'une maladie évolutive suite à un traitement par anticorps PD1/PDL1 sont éligibles pour cette cohorte s'il est cliniquement approprié pour eux de continuer à recevoir des anticorps PD1/PDL1 systémiques selon le clinicien traitant, même s'ils n'ont pas commencé le traitement dans cet essai. Les exemples peuvent inclure un patient avec une petite nouvelle lésion mais une maladie stable dans d'autres sites, ou une très légère croissance tumorale dans plusieurs sites, chez un patient sans autres options thérapeutiques approuvées. Les participants qui progressent après un traitement par anticorps PD1/PDL1 peuvent subir une résection d'intervalle des lésions en expansion et être toujours inclus dans cette cohorte tant qu'ils ont une maladie persistante non résécable accessible au traitement FUSA.
   • Réponse avec maladie persistante : sujets qui ont une réponse clinique (SD ou PR) et qui ont une ou des lésions résiduelles accessibles au traitement par FUSA. Les participants atteints de RP ne sont éligibles que s'il est cliniquement approprié pour eux de poursuivre le traitement PD1/PDL1 selon le jugement du clinicien traitant.
   • Maladie stable : la majorité des réponses cliniques au blocage de PD1/PDL1 se produisent dans les 12 semaines, mais peuvent survenir beaucoup plus tard. La pratique clinique de routine comprend généralement la poursuite du traitement par anticorps PD1 pendant 1 à 2 ans pour les patients dont la maladie est stable sous ce traitement. Ainsi, les patients atteints de SD après 12 semaines de traitement PD1/PDL1 selon les critères RECIST peuvent être éligibles pour le Régime 1a si leur maladie est restée stable sous traitement et si leur prestataire traitant recommande la poursuite du traitement PD1/PDL1 même s'ils n'ont pas été traités sur ce procès.

5. Pour la cohorte 1, régime secondaire (régime 2a) : pour les patients traités avec le régime primaire 1a, certains participants peuvent être inscrits à un régime secondaire. Cela inclurait les participants dans les scénarios suivants :

   • Maladie stable.
   • Réponse dans la lésion traitée dans le schéma 1, mais maladie persistante ou progression dans une lésion distincte.
   • Réponse partielle initiale mais maladie toujours persistante au niveau de la lésion traitée.
   • Réponse initiale suivie d'une progression au niveau de la lésion traitée ou d'un site séparé, après l'arrêt de l'anticorps PD-1/PD-L1. S'il y a une réponse puis une progression au niveau du site traité dans le schéma 1 et que la tumeur résiduelle répond aux critères d'inclusion, cette lésion peut être retraitée sur le schéma secondaire.
   • Les participants présentant des lésions uniques à partir de la lésion traitée dans le schéma 1 peuvent s'inscrire au schéma 2 et faire traiter des lésions supplémentaires, tant qu'ils répondent à toutes les exigences des critères d'inclusion. Jusqu'à trois lésions peuvent être traitées dans le deuxième régime.

   Les patients inscrits au régime 2a doivent avoir une lésion cible se prêtant à une injection intratumorale de polyICLC à la discrétion du clinicien traitant. La ou les lésions à traiter par FUSA dans le schéma 2 n'ont pas besoin d'inclure la lésion ciblée dans le schéma 1. Le patient doit rester éligible au traitement anti-PD1/PDL1.

6. Pour la cohorte 2, régime primaire (régime 1b) : les sous-groupes de patients suivants seraient éligibles pour le schéma primaire de la cohorte 2, tant qu'ils ont échoué (progressé ou non toléré) ou ne sont pas éligibles pour tous les traitements approuvés efficaces disponibles connus pour conférer bénéfice clinique :

   • Patients atteints d'une tumeur maligne solide avancée pour laquelle le blocage de PD1 ou PDL1 n'est pas approuvé par la FDA.
   • Patients atteints de mélanome uvéal métastatique
   • Patients atteints de tumeurs malignes solides avancées pour lesquelles le blocage de PD1 ou PDL1 est approuvé par la FDA mais qui ne sont pas éligibles pour recevoir ce traitement en raison d'un échec antérieur, d'une toxicité, d'une maladie auto-immune de base ou d'une fragilité.
   • Patients qui ont déjà répondu au traitement PD1/PDL1 mais qui ont ensuite progressé, s'il n'y a pas d'autres traitements systémiques à leur disposition.

   Les patients qui suivaient auparavant un traitement par blocage de PD-1 ne doivent pas avoir reçu de dose dans les 4 semaines précédant le traitement par FUSA.

7. Pour la cohorte 2, régime secondaire (régime 2b) : pour les patients traités avec le régime primaire 1a ou 1b, certains participants peuvent être inscrits à un régime secondaire. Cela inclurait les participants dans les scénarios suivants :

   • Maladie stable.
   • Réponse dans la lésion traitée dans le schéma 1, mais maladie persistante ou progression dans une lésion distincte.
   • Réponse partielle initiale mais maladie toujours persistante au niveau de la lésion traitée.
   • Réponse initiale suivie d'une progression au niveau de la lésion traitée après l'arrêt de l'anticorps PD-1/PD-L1. S'il y a une réponse puis une progression au niveau du site traité dans le schéma 1 et que la tumeur résiduelle répond aux critères d'inclusion, cette lésion peut être retraitée sur le schéma secondaire. Pour les participants qui progressent sur un site unique à partir de la lésion traitée, ils peuvent s'inscrire au régime 2 et faire traiter cette nouvelle lésion, tant qu'ils répondent à toutes les exigences des critères d'inclusion.
   • Les participants présentant des lésions uniques à partir de la lésion traitée dans le schéma 1 peuvent s'inscrire au schéma 2 et faire traiter des lésions supplémentaires, tant qu'ils répondent à toutes les exigences des critères d'inclusion. Jusqu'à trois lésions peuvent être traitées dans le deuxième régime.

   Les patients inscrits au régime 2b doivent avoir une lésion cible se prêtant à une injection intratumorale de polyICLC à la discrétion du clinicien traitant. La lésion à traiter par FUSA dans le schéma 2 n'a pas besoin d'être la même lésion ciblée dans le schéma 1. Le croisement du schéma primaire 1a est autorisé si le patient n'est plus éligible pour la poursuite du traitement par Ac PD1/PDL1 (par ex. en raison d'une toxicité auto-immune), et s'il n'y a pas d'autre option thérapeutique systémique efficace. La durée entre les traitements FUSA du schéma 1 et du schéma 2 ne doit pas être inférieure à 6 semaines. Les patients qui ont subi un effet imprévu du dispositif dans le schéma primaire ne sont pas éligibles pour le schéma secondaire.

8. Une ou plusieurs métastases cutanées, sous-cutanées ou ganglionnaires d'une tumeur solide avancée. Les métastases doivent être accessibles pour FUSA et pour la biopsie.

   Pour FUSA :

   La ou les lésions ciblées doivent être visibles par échographie et répondre aux critères suivants. Les lésions cérébrales peuvent ne pas être ciblées pour le traitement.

   • Environ 1 cm (ou plus) de diamètre de volume tumoral traitable pour les lésions à traiter avec FUSA.
   • La zone de traitement cible doit être contenue dans une région à au moins 5 mm de la surface de la peau et inférieure ou égale à 23 mm de la surface de la peau.
   • La zone de traitement cible doit être à une distance de sécurité de toutes les structures critiques, y compris, mais sans s'y limiter, les côtes ou autres structures osseuses, les organes vitaux, les vaisseaux sanguins nommés ou les nerfs.
   • Les structures critiques, à l'exception de la peau, ne seront pas dans le trajet échographique préfocal.
   • La dimension antéro-postérieure de la zone de traitement par échographie ne doit pas être inférieure à 9 mm.

   Pour les biopsies :

   Les biopsies peuvent être complétées avec ou sans guidage par image.

9. Les lésions qui ont été sélectionnées pour les ultrasons focalisés ou les lésions qui ont été sélectionnées pour les biopsies en tant que témoins non traités peuvent avoir été préalablement irradiées à condition :

   • Le site tumoral précédemment irradié a progressé.
   • Une biopsie de base du site tumoral est obtenue après la progression et avant l'entrée dans l'étude.
10. Statut de performance ECOG 0-2.

11. Les sujets présentant des métastases cérébrales peuvent participer si toutes les conditions suivantes sont vraies :

    • Il n'y a pas eu de croissance évidente de métastases cérébrales depuis le traitement le plus récent
    • Aucune métastase cérébrale n'est > 2 cm de diamètre au moment de l'enregistrement.
    • Les symptômes neurologiques sont revenus à la ligne de base,
    • Il n'y a aucune preuve de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion,
    • Les sujets n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant l'enregistrement. Quelle que soit la dose, cependant, les sujets qui suivent une réduction progressive des stéroïdes pour la prise en charge des métastases cérébrales ne sont éligibles que 7 jours après la fin de cette réduction progressive des stéroïdes.
    • Les métastases cérébrales ne seront pas ciblées pour le traitement FUSA.
12. Fonction organique adéquate
13. Capacité et volonté de donner un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

Un sujet sera exclu de la participation à l'essai si le sujet :

1. A reçu les médicaments ou traitements suivants à tout moment dans les 3 semaines suivant le jour 1 de l'étude :

   1. Immunothérapies comprenant :

      • interféron (par exemple Intron-A®),
      • thérapies de blocage des points de contrôle autres que les anticorps anti-PD-1/PD-L1,
      • des anticorps dirigés contre des molécules co-stimulatrices (par ex. CD27, CD137),
      • thérapies immunitaires à petites molécules (par ex. inhibiteur IDO1)
   2. Chimiothérapie cytotoxique pour le cancer

2. A reçu les médicaments ou traitements suivants à tout moment dans les 4 semaines suivant le jour 1 de l'étude :

   1. Radiothérapie (Remarque : la radiothérapie stéréotaxique, telle que le couteau gamma, peut être utilisée ≥ 1 semaine avant l'enregistrement)
   2. Injections de désensibilisation aux allergies

   3. Doses élevées de corticostéroïdes systémiques, avec les réserves et exceptions suivantes :

      • Des doses quotidiennes de 10 mg ou moins de prednisone (ou équivalent) par jour administrées par voie parentérale ou orale sont autorisées chez les patients ayant une fonction surrénalienne et hypophysaire normale.
      • Chez les patients présentant une insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, des doses de stéroïdes de remplacement sont autorisées.
      • Les stéroïdes inhalés (ex. : Advair®, Flovent®, Azmacort®) sont autorisés à faible dose (moins de 500 mcg de fluticasone par jour, ou équivalent)
      • Les corticostéroïdes topiques et nasaux sont acceptables.
   4. Facteurs de croissance (par ex. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
   5. Interleukines (par exemple Proleukin®)
   6. Tout agent thérapeutique expérimental (la participation à l'essai clinique UVA AM004 est autorisée)
   7. Thérapies ciblées spécifiques pour BRAF muté ou pour MEK
   8. Vaccin vivant
3. A une dépendance connue à l'alcool ou aux drogues et prend activement ces agents, ou a récemment (dans un délai d'un an) pris ces agents ou a une consommation continue de drogues illicites par voie intraveineuse.
4. Est séropositif ou présente des signes de virus actif de l'hépatite B ou C, à quelques exceptions près.
5. reçoit actuellement des nitrosourées ou a reçu ce traitement au cours des 6 semaines précédentes
6. Est enceinte ou allaite. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif obtenu dans les 2 semaines précédant l'inscription. Les hommes et les femmes doivent accepter, dans le formulaire de consentement, d'utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement et après le traitement conformément aux directives d'étiquetage pour chaque thérapie approuvée.
7. A une contre-indication médicale ou un problème potentiel pour se conformer aux exigences du protocole de l'avis de l'investigateur.
8. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
9. A une maladie cardiaque de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association.

10. A déjà eu des troubles auto-immuns nécessitant un traitement cytotoxique ou immunosuppresseur, ou des troubles auto-immuns avec atteinte viscérale. Les participants atteints d'une maladie auto-immune active nécessitant ces thérapies sont également exclus.

    Remarque : Les éléments suivants ne sont pas exclusifs :

    • La présence de preuves de laboratoire d'une maladie auto-immune (par ex. titre ANA positif) sans symptômes
    • Preuve clinique du vitiligo
    • Autres formes de maladies dépigmentantes
    • Arthrite légère nécessitant des médicaments AINS
    • Antécédents d'événements indésirables liés au système immunitaire avec l'immunothérapie, si les événements indésirables liés au système immunitaire sont passés au grade 1 ou inférieur.

11. Antécédents d'un autre cancer

    Remarque : les diagnostics suivants sont des exceptions et sont autorisés tant qu'ils ont été traités avec succès et sans signe clinique de maladie :

    • Tout cancer qui a été traité avec succès, sans preuve de récidive ultérieure ou de métastase pendant plus de 5 ans
    • Tout cancer sans métastase à distance qui a été traité avec succès, sans signe de récidive ou de métastase depuis plus de 2 ans
    • Cancer épidermoïde de la peau sans métastase connue
    • Cancer basocellulaire de la peau sans métastase connue
    • Carcinome in situ du sein (CCIS ou CLIS)
    • Carcinome in situ du col de l'utérus
12. 12) Traitement antérieur avec polyICLC dans les 4 semaines. Si un sujet a déjà été traité avec polyICLC intratumoral et a subi une toxicité significative (grade ≥ 3) liée au traitement polyICLC, la tumeur qui a été traitée ne doit pas être retraitée dans le cadre de ce protocole.