Fokusert ultralydablasjon og PD-1 antistoffblokkade i avanserte solide svulster (AM-003)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥18 år.
2. Avansert solid svulst med målbar sykdom.
3. Forsøkspersonen må ha mislyktes eller ha kontraindikasjon til standardbehandlinger.

4. For kohort 1, primært regime (regime 1a): Pasienter med avansert solid malignitet der PD1- eller PDL1-antistoffmonoterapi administrert på en 3-ukers tidsplan er FDA-godkjent for behandling, som har en eller flere tumoravleiringer som er tilgjengelige for fokusert ultralyd behandling, og som er kvalifisert til å motta (eller fortsette å motta) PD1- eller PDL1-blokkadebehandling. Pasienter med uveal melanom er ikke kvalifisert for regime 1a.

   Merk: Deltakere som er kvalifisert for dette regimet kan motta den primære protokollbehandlingen (regime 1a) samtidig med PD1/PDL1-antistoffbehandling hvis:

   • Progressiv sykdom: forsøkspersoner med progressiv sykdom etter PD1/PDL1-antistoffbehandling er kvalifisert for denne kohorten hvis det er klinisk hensiktsmessig for dem å fortsette på systemisk PD1/PDL1-antistoff per behandlende kliniker selv om de ikke startet behandlingen i denne studien. Eksempler kan inkludere en pasient med en liten ny lesjon, men stabil sykdom på andre steder, eller svært liten tumorvekst på flere steder, hos en pasient uten andre godkjente behandlingsalternativer. Deltakere som utvikler seg etter PD1/PDL1-antistoffbehandling kan gjennomgå intervallreseksjon av forstørrede lesjoner og fortsatt inkluderes i denne kohorten så lenge de har vedvarende ikke-opererbar sykdom som er tilgjengelig for FUSA-behandling.
   • Respons med vedvarende sykdom: forsøkspersoner som har en klinisk respons (SD eller PR) og har gjenværende lesjon(er) tilgjengelig for FUSA-behandling. Deltakere med PR er kun kvalifisert hvis det er klinisk hensiktsmessig for dem å fortsette på PD1/PDL1-terapi etter vurdering fra behandlende kliniker.
   • Stabil sykdom: De fleste kliniske responser på PD1/PDL1-blokkering skjer innen 12 uker, men kan forekomme mye senere. Rutinemessig klinisk praksis inkluderer vanligvis fortsettelse av PD1-antistoffbehandling i 1-2 år for pasienter med stabil sykdom på den terapien. Pasienter med SD etter 12 uker med PD1/PDL1-behandling i henhold til RECIST-kriteriene kan derfor være kvalifisert for regime 1a hvis sykdommen deres har holdt seg stabil under terapi og hvis behandlende leverandør anbefaler fortsettelse av PD1/PDL1-behandling selv om de ikke ble behandlet på dette. prøve.

5. For kohort 1, sekundært regime (regime 2a): For de pasientene som behandles med primært regime 1a, kan utvalgte deltakere bli registrert i et sekundært regime. Dette vil inkludere deltakere i følgende scenarier:

   • Stabil sykdom.
   • Respons i lesjon behandlet i regime 1, men vedvarende sykdom eller progresjon i en separat lesjon.
   • Innledende delvis respons, men fortsatt vedvarende sykdom ved den behandlede lesjonen.
   • Innledende respons etterfulgt av progresjon ved behandlet lesjon eller separat sted, etter seponering av PD-1/PD-L1-antistoff. Hvis det er en respons og deretter progresjon på stedet som ble behandlet i regime 1 og den gjenværende svulsten oppfyller inklusjonskriteriene, kan denne lesjonen behandles på nytt på det sekundære regimet.
   • Deltakere med lesjoner unike fra lesjonen behandlet i kur 1 kan melde seg på kur 2 og få ytterligere lesjon(er) behandlet, så lenge de oppfyller alle krav til inklusjonskriterier. Opptil tre lesjoner kan behandles i den andre kuren.

   Pasienter som registrerer seg til regime 2a må ha en mållesjon som kan brukes til intratumoral injeksjon med polyICLC etter den behandlende klinikerens skjønn. Lesjonen(e) som skal FUSA-behandles i kur 2 trenger ikke inkludere lesjonen som er målrettet i kur 1. Pasienten må fortsatt være kvalifisert for PD1/PDL1 Ab-behandling.

6. For Kohort 2, primærregime (regime 1b): Følgende pasientundersett vil være kvalifisert for Cohort 2 primærregime, så lenge de har mislyktes (progrediert eller ikke tolerert) eller ikke er kvalifisert for alle effektive tilgjengelige godkjente terapier som er kjent for å gi klinisk fordel:

   • Pasienter med avansert solid malignitet der PD1- eller PDL1-blokade ikke er FDA-godkjent.
   • Pasienter med metastatisk uveal melanom
   • Pasienter med avanserte solide maligniteter der PD1- eller PDL1-blokade er FDA-godkjent, men som ikke er kvalifisert til å motta den behandlingen på grunn av tidligere svikt, toksisitet, autoimmun sykdom i utgangspunktet eller skrøpelighet.
   • Pasienter som tidligere har respondert på PD1/PDL1-behandling, men deretter utviklet seg, hvis det ikke er andre systemiske terapier tilgjengelig for dem.

   Pasienter som tidligere har gjennomgått PD-1-blokkadebehandling skal ikke ha fått en dose innen 4 uker før FUSA-behandling.

7. For kohort 2, sekundært regime (regime 2b): For de pasientene som behandles med primært regime 1a eller 1b, kan utvalgte deltakere bli registrert i et sekundært regime. Dette vil inkludere deltakere i følgende scenarier:

   • Stabil sykdom.
   • Respons i lesjon behandlet i regime 1, men vedvarende sykdom eller progresjon i en separat lesjon.
   • Innledende delvis respons, men fortsatt vedvarende sykdom ved den behandlede lesjonen.
   • Innledende respons etterfulgt av progresjon ved den behandlede lesjonen etter seponering av PD-1/PD-L1-antistoff. Hvis det er en respons og deretter progresjon på stedet som ble behandlet i regime 1 og den gjenværende svulsten oppfyller inklusjonskriteriene, kan denne lesjonen behandles på nytt på det sekundære regimet. For deltakere som går videre på et sted som er unikt fra den behandlede lesjonen, kan de melde seg på regime 2 og få denne nye lesjonen behandlet, så lenge de oppfyller alle krav til inklusjonskriterier.
   • Deltakere med lesjoner unike fra lesjonen behandlet i kur 1 kan melde seg på kur 2 og få ytterligere lesjon(er) behandlet, så lenge de oppfyller alle krav til inklusjonskriterier. Opptil tre lesjoner kan behandles i den andre kuren.

   Pasienter som melder seg inn til regime 2b må ha en mållesjon som er mottakelig for intratumoral injeksjon med polyICLC etter den behandlende klinikerens skjønn. Lesjonen som skal FUSA-behandles i kur 2 trenger ikke å være den samme lesjonen som er målrettet i kur 1. Overgang fra primær kur 1a er tillatt dersom pasienten ikke lenger er kvalifisert for fortsatt PD1/PDL1 Ab-behandling (f.eks. på grunn av autoimmun toksisitet), og hvis det ikke finnes andre effektive systemiske terapialternativer. Lengden mellom FUSA-behandlingene i kur 1 og kur 2 bør ikke være mindre enn 6 uker. Pasienter som opplevde en uventet effekt på enheten i det primære regimet, er ikke kvalifisert for det sekundære regimet.

8. En eller flere dermale, subkutane eller nodale metastaser fra en avansert solid svulst. Metastasene må være tilgjengelige for FUSA og for biopsi.

   For FUSA:

   Den eller de målrettede lesjonene må være synlige ved ultralyd og oppfylle følgende kriterier. Hjernelesjoner er kanskje ikke målrettet for behandling.

   • Omtrent 1 cm (eller mer) diameter på behandlingsbart tumorvolum for lesjoner som skal behandles med FUSA.
   • Målbehandlingsområdet må være innenfor et område minst 5 mm fra hudoverflaten og mindre enn eller lik 23 mm fra hudoverflaten.
   • Målbehandlingsområdet må være i trygg avstand fra alle kritiske strukturer, inkludert, men ikke begrenset til, ribber eller andre benstrukturer, vitale organer, navngitte blodårer eller nerver.
   • De kritiske strukturene, med unntak av huden, vil ikke være i den pre-fokale ultralydbanen.
   • Den fremre-posteriore dimensjonen til behandlingsområdet ved US bør ikke være mindre enn 9 mm.

   For biopsier:

   Biopsier kan fullføres med eller uten bildeveiledning.

9. Lesjoner som er valgt for fokusert ultralyd eller lesjoner som er valgt for biopsier som ubehandlede kontroller, kan tidligere ha blitt bestrålet forutsatt:

   • Svulststedet som tidligere ble utstrålet har utviklet seg.
   • En baseline-biopsi av tumorstedet oppnås etter progresjon og før studiestart.
10. ECOG ytelsesstatus 0-2.

11. Personer med hjernemetastaser kan delta hvis alt av følgende er sant:

    • Det har ikke vært noen tydelig vekst av noen hjernemetastaser siden den siste behandlingen
    • Ingen hjernemetastaser er > 2 cm i diameter ved registreringstidspunktet.
    • Nevrologiske symptomer har gått tilbake til baseline,
    • Det er ingen bevis for nye eller forstørrende hjernemetastaser,
    • Forsøkspersonene bruker ikke steroider i minst 7 dager før registrering. Uavhengig av dose er imidlertid forsøkspersoner som er på en steroidnedtrapping for behandling av hjernemetastaser ikke kvalifisert før 7 dager etter fullført steroidnedtrapping.
    • Hjernemetastaser vil ikke bli målrettet for FUSA-behandling.
12. Tilstrekkelig organfunksjon
13. Evne og vilje til å gi informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

En forsøksperson vil bli ekskludert fra å delta i prøven hvis forsøkspersonen:

1. Har mottatt følgende medisiner eller behandlinger når som helst innen 3 uker etter studiedag 1:

   1. Immunterapi inkludert:

      • interferon (f.eks. Intron-A®),
      • andre sjekkpunktblokkadeterapier enn anti-PD-1/PD-L1-antistoffer,
      • antistoffer mot kostimulerende molekyler (f. CD27, CD137),
      • småmolekylære immunterapier (f.eks. IDO1-hemmer)
   2. Cytotoksisk kjemoterapi for kreft

2. Har mottatt følgende medisiner eller behandlinger når som helst innen 4 uker etter studiedag 1:

   1. Strålebehandling (Merk: Stereotaktisk strålebehandling, som gammakniv, kan brukes ≥ 1 uke før registrering)
   2. Allergi desensibilisering injeksjoner

   3. Høye doser av systemiske kortikosteroider, med følgende kvalifikasjoner og unntak:

      • Daglige doser på 10 mg eller mindre prednison (eller tilsvarende) per dag administrert parenteralt eller oralt er tillatt hos pasienter med normal binyre- og hypofysefunksjon.
      • Hos pasienter med binyre- eller hypofysesvikt er erstatningssteroiddoser tillatt.
      • Inhalerte steroider (f.eks.: Advair®, Flovent®, Azmacort®) er tillatt i lave doser (mindre enn 500 mcg flutikason per dag, eller tilsvarende)
      • Aktuelle og nasale kortikosteroider er akseptable.
   4. Vekstfaktorer (f.eks. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
   5. Interleukiner (f.eks. Proleukin®)
   6. Ethvert terapeutisk middel (deltakelse i den kliniske UVA AM004-studien er tillatt)
   7. Målrettede terapier spesifikke for mutert BRAF eller for MEK
   8. Levende vaksine
3. Har en kjent avhengighet av alkohol eller narkotika og tar aktivt disse midlene, eller har nylig (innen 1 år) tatt disse midlene eller har pågående ulovlig intravenøs narkotikabruk.
4. Er HIV-positiv eller har tegn på aktivt hepatitt B- eller C-virus med noen unntak.
5. Får for tiden nitrosourea eller har mottatt denne behandlingen i løpet av de siste 6 ukene
6. Er gravid eller ammer. Kvinnelige deltakere i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 2 uker før registrering. Menn og kvinner må godta, i samtykkeskjemaet, å bruke effektive prevensjonsmetoder under behandlingsforløpet og etter behandling i samsvar med retningslinjene for merking for hver godkjent terapi.
7. Har en medisinsk kontraindikasjon eller potensielt problem med å overholde kravene i protokollen etter etterforskerens mening.
8. Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
9. Har klasse III eller IV hjertesykdom som klassifisert i henhold til New York Heart Association.

10. Har tidligere hatt autoimmune lidelser som krever cytotoksisk eller immunsuppressiv behandling, eller autoimmune lidelser med visceral involvering. Deltakere med en aktiv autoimmun lidelse som krever disse behandlingene er også ekskludert.

    Merk: Følgende er ikke ekskluderende:

    • Tilstedeværelsen av laboratoriebevis for autoimmun sykdom (f. positiv ANA-titer) uten symptomer
    • Klinisk bevis på vitiligo
    • Andre former for depigmenterende sykdom
    • Mild leddgikt som krever NSAID-medisiner
    • En historie med immunrelaterte bivirkninger med immunterapi, hvis de immunrelaterte bivirkningene har gått over til grad 1 eller lavere.

11. Historie om en annen kreftsykdom

    Merk: Følgende diagnoser er unntak og er tillatt så lenge de har blitt behandlet vellykket og uten kliniske bevis på sykdom:

    • Enhver kreft som har blitt behandlet vellykket, uten tegn på påfølgende tilbakefall eller metastaser i over 5 år
    • Enhver kreft uten fjernmetastaser som har blitt behandlet vellykket, uten tegn på tilbakefall eller metastaser i over 2 år
    • Plateepitelkreft i huden uten kjent metastaser
    • Basalcellekreft i huden uten kjent metastase
    • Karsinom in situ i brystet (DCIS eller LCIS)
    • Karsinom in situ av livmorhalsen
12. 12) Tidligere behandling med polyICLC innen 4 uker. Hvis et individ tidligere ble behandlet med intratumoral polyICLC og opplevde en signifikant (grad ≥3) toksisitet relatert til polyICLC-behandlingen, bør svulsten som ble behandlet ikke behandles på nytt som en del av denne protokollen.