Fokuseret ultralydsablation og PD-1 antistofblokade i avancerede solide tumorer (AM-003)

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥18 år.
2. Avanceret solid tumor med målbar sygdom.
3. Forsøgspersonen skal have svigtet eller have kontraindikation til standardbehandlinger.

4. For kohorte 1, primært regime (regime 1a): Patienter med fremskreden solid malignitet, for hvilke PD1- eller PDL1-antistofmonoterapi administreret efter en 3-ugers tidsplan er FDA-godkendt til behandling, som har en eller flere tumoraflejringer, der er tilgængelige for fokuseret ultralyd behandling, og som er berettiget til at modtage (eller fortsætte med at modtage) PD1- eller PDL1-blokadebehandling. Patienter med uveal melanom er ikke berettiget til behandling 1a.

   Bemærk: Deltagere, der er kvalificerede til dette regime, kan modtage den primære protokolbehandling (regime 1a) samtidig med PD1/PDL1-antistofterapi, hvis:

   • Progressiv sygdom: forsøgspersoner med progressiv sygdom efter PD1/PDL1-antistofterapi er berettiget til denne kohorte, hvis det er klinisk hensigtsmæssigt for dem at fortsætte med systemisk PD1/PDL1-antistof ifølge den behandlende kliniker, selvom de ikke påbegyndte behandlingen i dette forsøg. Eksempler kan omfatte en patient med en lille ny læsion, men stabil sygdom på andre steder, eller meget let tumorvækst på flere steder hos en patient uden andre godkendte behandlingsmuligheder. Deltagere, der udvikler sig efter PD1/PDL1-antistofterapi, kan gennemgå intervalresektion af forstørrede læsioner og stadig være inkluderet i denne kohorte, så længe de har vedvarende ikke-opererbar sygdom, der er tilgængelig for FUSA-behandling.
   • Respons med vedvarende sygdom: forsøgspersoner, der har et klinisk respons (SD eller PR) og har resterende læsion(er), der er tilgængelige for FUSA-behandling. Deltagere med PR er kun kvalificerede, hvis det er klinisk hensigtsmæssigt for dem at fortsætte med PD1/PDL1-terapi efter den behandlende klinikers vurdering.
   • Stabil sygdom: Størstedelen af ​​de kliniske responser på PD1/PDL1-blokade forekommer inden for 12 uger, men kan forekomme meget senere. Rutinemæssig klinisk praksis inkluderer sædvanligvis fortsættelse af PD1-antistofbehandling i 1-2 år for patienter med stabil sygdom i den behandling. Patienter med SD efter 12 ugers PD1/PDL1-behandling i henhold til RECIST-kriterier kan således være berettiget til regime 1a, hvis deres sygdom er forblevet stabil under terapi, og hvis deres behandlende udbyder anbefaler fortsættelse af PD1/PDL1-behandling, selvom de ikke blev behandlet på denne. forsøg.

5. For kohorte 1, sekundær kur (regime 2a): For de patienter, der behandles med primær kur 1a, kan udvalgte deltagere tilmeldes et sekundært regime. Dette vil omfatte deltagere i følgende scenarier:

   • Stabil sygdom.
   • Respons i læsion behandlet i regime 1, men vedvarende sygdom eller progression i en separat læsion.
   • Indledende delvis respons, men stadig vedvarende sygdom ved den behandlede læsion.
   • Indledende respons efterfulgt af progression ved behandlet læsion eller separat sted, efter seponering af PD-1/PD-L1-antistof. Hvis der er et respons og derefter progression på det sted, der blev behandlet i regime 1, og den resterende tumor opfylder inklusionskriterierne, kan denne læsion genbehandles på den sekundære kur.
   • Deltagere med læsioner, der er unikke fra læsionen behandlet i regime 1, kan tilmelde sig regime 2 og få behandlet yderligere læsioner, så længe de opfylder alle krav til inklusionskriterier. Op til tre læsioner kan behandles i den anden kur.

   Patienter, der tilmeldes til behandlingsregime 2a, skal have en mållæsion, der er modtagelig for intratumoral injektion med polyICLC efter den behandlende klinikers skøn. Den eller de læsioner, der skal FUSA-behandles i regime 2, behøver ikke at inkludere den læsion, der er målrettet i regime 1. Patienten skal forblive berettiget til PD1/PDL1 Ab-behandling.

6. For kohorte 2, primært regime (regime 1b): Følgende patientundergrupper ville være kvalificerede til det primære regime i kohorte 2, så længe de har fejlet (fremskreden eller ikke tolereret) eller ikke er kvalificerede til alle effektive tilgængelige godkendte behandlinger, der vides at give klinisk fordel:

   • Patienter med fremskreden solid malignitet, hvor PD1- eller PDL1-blokade ikke er FDA-godkendt.
   • Patienter med metastatisk uveal melanom
   • Patienter med fremskredne solide maligniteter, for hvilke PD1- eller PDL1-blokade er godkendt af FDA, men som ikke er berettiget til at modtage denne behandling på grund af tidligere svigt, toksicitet, autoimmun sygdom ved baseline eller skrøbelighed.
   • Patienter, der tidligere har reageret på PD1/PDL1-behandling, men derefter udviklet sig, hvis der ikke er andre systemiske terapier til rådighed for dem.

   Patienter, der tidligere har gennemgået PD-1 blokadebehandling, må ikke have modtaget en dosis inden for 4 uger før FUSA-behandling.

7. For kohorte 2, sekundær regime (regime 2b): For de patienter, der behandles med primær regime 1a eller 1b, kan udvalgte deltagere tilmeldes et sekundært regime. Dette vil omfatte deltagere i følgende scenarier:

   • Stabil sygdom.
   • Respons i læsion behandlet i regime 1, men vedvarende sygdom eller progression i en separat læsion.
   • Indledende delvis respons, men stadig vedvarende sygdom ved den behandlede læsion.
   • Indledende respons efterfulgt af progression ved den behandlede læsion efter seponering af PD-1/PD-L1-antistof. Hvis der er et respons og derefter progression på det sted, der blev behandlet i regime 1, og den resterende tumor opfylder inklusionskriterierne, kan denne læsion genbehandles på den sekundære kur. For deltagere, der udvikler sig på et sted, der er unikt fra den behandlede læsion, kan de tilmelde sig regime 2 og få denne nye læsion behandlet, så længe de opfylder alle krav til inklusionskriterier.
   • Deltagere med læsioner, der er unikke fra læsionen behandlet i regime 1, kan tilmelde sig regime 2 og få behandlet yderligere læsioner, så længe de opfylder alle krav til inklusionskriterier. Op til tre læsioner kan behandles i den anden kur.

   Patienter, der tilmeldes til regime 2b, skal have en mållæsion, der er modtagelig for intratumoral injektion med polyICLC efter den behandlende klinikers skøn. Læsionen, der skal FUSA-behandles i regime 2, behøver ikke at være den samme læsion som målrettet i regime 1. Overgang fra primær regime 1a er tilladt, hvis patienten ikke længere er berettiget til fortsat PD1/PDL1 Ab-behandling (f.eks. på grund af autoimmun toksicitet), og hvis der ikke er nogen anden effektiv systemisk terapimulighed. Længden mellem FUSA-behandlingerne i regime 1 og regime 2 bør ikke være mindre end 6 uger. Patienter, som oplevede en uventet effekt af enheden i den primære behandling, er ikke kvalificerede til den sekundære behandling.

8. En eller flere dermale, subkutane eller nodale metastaser fra en fremskreden solid tumor. Metastaserne skal være tilgængelige for FUSA og for biopsi.

   For FUSA:

   Den eller de målrettede læsioner skal være synlige ved ultralydsbilleddannelse og opfylde følgende kriterier. Hjernelæsioner er muligvis ikke målrettet til behandling.

   • Cirka 1 cm (eller mere) diameter af behandles tumorvolumen for læsioner, der skal behandles med FUSA.
   • Målbehandlingsområdet skal være indeholdt i et område, der er mindst 5 mm fra hudoverfladen og mindre end eller lig med 23 mm fra hudoverfladen.
   • Målbehandlingsområdet skal være i sikker afstand fra alle kritiske strukturer, inklusive, men ikke begrænset til, ribben eller andre knoglestrukturer, vitale organer, navngivne blodkar eller nerver.
   • De kritiske strukturer, med undtagelse af huden, vil ikke være i den præ-fokale ultralydsvej.
   • Den anterior-posterior dimension af behandlingsområdet ved US bør ikke være mindre end 9 mm.

   For biopsier:

   Biopsier kan udfyldes med eller uden billedvejledning.

9. Læsioner, der er blevet udvalgt til fokuseret ultralyd eller læsioner, der er blevet udvalgt til biopsier som ubehandlede kontroller, kan tidligere være blevet bestrålet forudsat:

   • Det tumorsted, der tidligere blev udstrålet, er udviklet.
   • En baseline-biopsi af tumorstedet opnås efter progression og før studiestart.
10. ECOG ydeevne status 0-2.

11. Forsøgspersoner med hjernemetastaser kan deltage, hvis alt af følgende er sandt:

    • Der har ikke været nogen tydelig vækst af nogen hjernemetastaser siden den seneste behandling
    • Ingen hjernemetastaser er > 2 cm i diameter på registreringstidspunktet.
    • Neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline,
    • Der er ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser,
    • Forsøgspersoner bruger ikke steroider i mindst 7 dage før registrering. Uanset dosis er forsøgspersoner, der er på en steroidnedtrapning til behandling af hjernemetastaser, dog ikke kvalificerede før 7 dage efter afslutningen af ​​denne steroidnedtrapning.
    • Hjernemetastaser vil ikke blive målrettet for FUSA-behandling.
12. Tilstrækkelig organfunktion
13. Evne og vilje til at give informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

En forsøgsperson vil blive udelukket fra at deltage i forsøget, hvis forsøgspersonen:

1. Har modtaget følgende medicin eller behandlinger på noget tidspunkt inden for 3 uger efter undersøgelsesdag 1:

   1. Immunterapier, herunder:

      • interferon (f.eks. Intron-A®),
      • andre checkpoint-blokadeterapier end anti-PD-1/PD-L1-antistoffer,
      • antistoffer mod costimulerende molekyler (f. CD27, CD137),
      • små molekyle immunterapier (f. IDO1 hæmmer)
   2. Cytotoksisk kemoterapi til cancer

2. Har modtaget følgende medicin eller behandlinger på noget tidspunkt inden for 4 uger efter undersøgelsesdag 1:

   1. Strålebehandling (Bemærk: Stereotaktisk strålebehandling, såsom gammakniv, kan anvendes ≥ 1 uge før registrering)
   2. Allergi desensibilisering injektioner

   3. Høje doser af systemiske kortikosteroider med følgende kvalifikationer og undtagelser:

      • Daglige doser på 10 mg eller mindre prednison (eller tilsvarende) pr. dag administreret parenteralt eller oralt er tilladt hos patienter med normal binyre- og hypofysefunktion.
      • Hos patienter med binyre- eller hypofyseinsufficiens er erstatningssteroiddoser tilladt.
      • Inhalerede steroider (f.eks.: Advair®, Flovent®, Azmacort®) er tilladt i lave doser (mindre end 500 mcg fluticason pr. dag eller tilsvarende)
      • Topikale og nasale kortikosteroider er acceptable.
   4. Vækstfaktorer (f.eks. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
   5. Interleukiner (f.eks. Proleukin®)
   6. Ethvert forsøgsterapeutisk middel (deltagelse i UVA AM004 kliniske forsøg er tilladt)
   7. Målrettede terapier, der er specifikke for muteret BRAF eller for MEK
   8. Levende vaccine
3. Har en kendt afhængighed af alkohol eller stoffer og tager aktivt disse midler, eller har for nylig (inden for 1 år) taget disse midler eller har et igangværende ulovligt intravenøst ​​stofbrug.
4. Er HIV-positiv eller har tegn på aktiv Hepatitis B- eller C-virus med nogle undtagelser.
5. Får i øjeblikket nitrosoureas eller har modtaget denne behandling inden for de foregående 6 uger
6. Er gravid eller ammer. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest opnået inden for 2 uger før registrering. Mænd og kvinder skal i samtykkeformularen være enige om at bruge effektive præventionsmetoder under behandlingsforløbet og efter behandlingen i overensstemmelse med mærkningsretningslinjerne for hver godkendt behandling.
7. Har en medicinsk kontraindikation eller potentielt problem med at overholde kravene i protokollen efter investigators mening.
8. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
9. Har klasse III eller IV hjertesygdom som klassificeret i henhold til New York Heart Association.

10. Har tidligere haft autoimmune lidelser, der kræver cytotoksisk eller immunsuppressiv behandling, eller autoimmune lidelser med visceral involvering. Deltagere med en aktiv autoimmun lidelse, der kræver disse terapier, er også udelukket.

    Bemærk: Følgende er ikke ekskluderende:

    • Tilstedeværelsen af ​​laboratoriebeviser for autoimmun sygdom (f. positiv ANA-titer) uden symptomer
    • Klinisk bevis for vitiligo
    • Andre former for depigmenterende sygdom
    • Mild gigt, der kræver NSAID-medicin
    • En historie med immunrelaterede bivirkninger med immunterapi, hvis de immunrelaterede bivirkninger er forsvundet til grad 1 eller lavere.

11. Historie om en anden kræftsygdom

    Bemærk: Følgende diagnoser er undtagelser og er tilladte, så længe de er blevet behandlet med succes og uden kliniske tegn på sygdom:

    • Enhver cancer, der er blevet behandlet med succes uden tegn på efterfølgende tilbagefald eller metastaser i over 5 år
    • Enhver cancer uden fjernmetastaser, der er blevet behandlet med succes, uden tegn på tilbagefald eller metastaser i over 2 år
    • Pladecellekræft i huden uden kendt metastaser
    • Basalcellekræft i huden uden kendt metastaser
    • Carcinom in situ i brystet (DCIS eller LCIS)
    • Carcinom in situ af livmoderhalsen
12. 12) Tidligere behandling med polyICLC inden for 4 uger. Hvis et individ tidligere er blevet behandlet med intratumoral polyICLC og oplevede en signifikant (grad ≥3) toksicitet relateret til polyICLC-behandlingen, bør den behandlede tumor ikke genbehandles som en del af denne protokol.