Ablazione con ultrasuoni focalizzati e blocco dell'anticorpo PD-1 nei tumori solidi avanzati (AM-003)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥18 anni.
2. Tumore solido avanzato con malattia misurabile.
3. Il soggetto deve aver fallito o avere controindicazioni alle terapie standard.

4. Per la coorte 1, regime primario (regime 1a): pazienti con tumore maligno solido avanzato per i quali la monoterapia con anticorpi PD1 o PDL1 somministrata con un programma di 3 settimane è approvata dalla FDA per il trattamento, che hanno uno o più depositi tumorali accessibili agli ultrasuoni focalizzati trattamento e che sono idonei a ricevere (o continuare a ricevere) la terapia con blocco PD1 o PDL1. I pazienti con melanoma uveale non sono idonei per il regime 1a.

   Nota: i partecipanti idonei per questo regime possono ricevere la terapia del protocollo primario (regime 1a) in concomitanza con la terapia con anticorpi PD1/PDL1 se:

   • Malattia progressiva: i soggetti con malattia progressiva in seguito a terapia con anticorpi PD1/PDL1 sono idonei per questa coorte se è clinicamente appropriato che continuino con l'anticorpo sistemico PD1/PDL1 secondo il medico curante anche se non hanno iniziato il trattamento in questo studio. Gli esempi possono includere un paziente con una piccola nuova lesione ma malattia stabile in altri siti, o una crescita tumorale molto lieve in più siti, in un paziente senza altre opzioni terapeutiche approvate. I partecipanti che progrediscono dopo la terapia con anticorpi PD1/PDL1 possono essere sottoposti a resezione intervallare delle lesioni in espansione ed essere comunque inclusi in questa coorte purché abbiano una malattia persistente non resecabile accessibile al trattamento FUSA.
   • Risposta con malattia persistente: soggetti che hanno una risposta clinica (SD o PR) e hanno lesioni residue accessibili al trattamento FUSA. I partecipanti con PR sono idonei solo se è clinicamente appropriato per loro continuare la terapia PD1/PDL1 secondo il giudizio del medico curante.
   • Malattia stabile: la maggior parte delle risposte cliniche al blocco PD1/PDL1 si verifica entro 12 settimane, ma può verificarsi molto più tardi. La pratica clinica di routine include comunemente la continuazione della terapia con anticorpi PD1 per 1-2 anni per i pazienti con malattia stabile in quella terapia. Pertanto, i pazienti con SD dopo 12 settimane di terapia PD1/PDL1 secondo i criteri RECIST possono essere idonei per il regime 1a se la loro malattia è rimasta stabile durante la terapia e se il loro medico curante raccomanda la continuazione della terapia PD1/PDL1 anche se non sono stati trattati con questo prova.

5. Per la coorte 1, regime secondario (regime 2a): per quei pazienti trattati con il regime primario 1a, i partecipanti selezionati possono essere arruolati in un regime secondario. Ciò includerebbe i partecipanti nei seguenti scenari:

   • Malattia stabile.
   • Risposta nella lesione trattata nel regime 1, ma malattia persistente o progressione in una lesione separata.
   • Risposta parziale iniziale ma malattia ancora persistente alla lesione trattata.
   • Risposta iniziale seguita da progressione nella lesione trattata o in un sito separato, dopo l'interruzione dell'anticorpo PD-1/PD-L1. Se c'è una risposta e quindi una progressione nel sito trattato nel Regime 1 e il tumore residuo soddisfa i criteri di inclusione, questa lesione può essere trattata nuovamente con il regime secondario.
   • I partecipanti con lesioni uniche rispetto alla lesione trattata nel regime 1 possono iscriversi al regime 2 e ricevere ulteriori lesioni trattate, purché soddisfino tutti i requisiti dei criteri di inclusione. Nel secondo regime possono essere trattate fino a tre lesioni.

   I pazienti che si arruolano nel regime 2a devono avere una lesione target suscettibile di iniezione intratumorale con polyICLC a discrezione del medico curante. Non è necessario che le lesioni da trattare con FUSA nel regime 2 includano la lesione mirata nel regime 1. Il paziente deve rimanere idoneo alla terapia con Ab PD1/PDL1.

6. Per la coorte 2, regime primario (regime 1b): i seguenti sottogruppi di pazienti sarebbero eleggibili per il regime primario della coorte 2, a condizione che abbiano fallito (progredito o non tollerato) o non siano eleggibili per tutte le efficaci terapie approvate disponibili note per conferire beneficio clinico:

   • Pazienti con tumore solido avanzato per i quali il blocco PD1 o PDL1 non è approvato dalla FDA.
   • Pazienti con melanoma uveale metastatico
   • Pazienti con tumori maligni solidi avanzati per i quali il blocco PD1 o PDL1 è approvato dalla FDA ma che non sono idonei a ricevere tale terapia a causa di precedente fallimento, tossicità, malattia autoimmune al basale o fragilità.
   • Pazienti che in precedenza avevano risposto alla terapia PD1/PDL1 ma che poi sono progrediti, se non sono disponibili altre terapie sistemiche.

   I pazienti precedentemente sottoposti a terapia con blocco del PD-1 non devono aver ricevuto una dose nelle 4 settimane precedenti il ​​trattamento con FUSA.

7. Per la coorte 2, regime secondario (regime 2b): per quei pazienti trattati con il regime primario 1a o 1b, i partecipanti selezionati possono essere arruolati in un regime secondario. Ciò includerebbe i partecipanti nei seguenti scenari:

   • Malattia stabile.
   • Risposta nella lesione trattata nel regime 1, ma malattia persistente o progressione in una lesione separata.
   • Risposta parziale iniziale ma malattia ancora persistente alla lesione trattata.
   • Risposta iniziale seguita da progressione nella lesione trattata dopo l'interruzione dell'anticorpo PD-1/PD-L1. Se c'è una risposta e quindi una progressione nel sito trattato nel Regime 1 e il tumore residuo soddisfa i criteri di inclusione, questa lesione può essere trattata nuovamente con il regime secondario. Per i partecipanti che progrediscono in un sito unico rispetto alla lesione trattata, possono iscriversi al Regime 2 e far trattare questa nuova lesione, purché soddisfino tutti i requisiti dei criteri di inclusione.
   • I partecipanti con lesioni uniche rispetto alla lesione trattata nel regime 1 possono iscriversi al regime 2 e ricevere ulteriori lesioni trattate, purché soddisfino tutti i requisiti dei criteri di inclusione. Nel secondo regime possono essere trattate fino a tre lesioni.

   I pazienti che si arruolano nel regime 2b devono avere una lesione bersaglio suscettibile di iniezione intratumorale con poliICLC a discrezione del medico curante. Non è necessario che la lesione da trattare con FUSA nel regime 2 sia la stessa lesione mirata nel regime 1. Il passaggio dal regime primario 1a è consentito se il paziente non è più idoneo alla terapia continua con Ab PD1/PDL1 (ad es. a causa di tossicità autoimmune) e se non esiste altra opzione terapeutica sistemica efficace. La durata tra i trattamenti FUSA nel regime 1 e nel regime 2 non deve essere inferiore a 6 settimane. I pazienti che hanno manifestato un effetto imprevisto del dispositivo nel regime primario non sono idonei per il regime secondario.

8. Una o più metastasi dermiche, sottocutanee o linfonodali da un tumore solido avanzato. Le metastasi devono essere accessibili per FUSA e per la biopsia.

   Per FUSA:

   La/e lesione/i mirata/e deve essere visibile mediante ecografia e soddisfare i seguenti criteri. Le lesioni cerebrali potrebbero non essere mirate per il trattamento.

   • Circa 1 cm (o più) di diametro del volume tumorale trattabile per le lesioni da trattare con FUSA.
   • L'area di trattamento target deve essere contenuta all'interno di una regione di almeno 5 mm dalla superficie della pelle e inferiore o uguale a 23 mm dalla superficie della pelle.
   • L'area di trattamento target deve trovarsi a una distanza di sicurezza da tutte le strutture critiche, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, costole o altre strutture ossee, organi vitali, vasi sanguigni o nervi.
   • Le strutture critiche, ad eccezione della pelle, non saranno nel percorso ecografico prefocale.
   • La dimensione antero-posteriore dell'area da trattare mediante US non deve essere inferiore a 9 mm.

   Per biopsie:

   Le biopsie possono essere completate con o senza guida per immagini.

9. Le lesioni che sono state selezionate per gli ultrasuoni focalizzati o le lesioni che sono state selezionate per le biopsie come controlli non trattati possono essere state precedentemente irradiate a condizione che:

   • Il sito del tumore precedentemente irradiato è progredito.
   • Si ottiene una biopsia basale del sito del tumore dopo la progressione e prima dell'ingresso nello studio.
10. Performance status ECOG 0-2.

11. I soggetti con metastasi cerebrali possono partecipare se tutte le seguenti condizioni sono vere:

    • Non c'è stata alcuna crescita evidente di alcuna metastasi cerebrale dal trattamento più recente
    • Nessuna metastasi cerebrale ha un diametro > 2 cm al momento della registrazione.
    • I sintomi neurologici sono tornati al basale,
    • Non ci sono prove di metastasi cerebrali nuove o in espansione,
    • I soggetti non usano steroidi per almeno 7 giorni prima della registrazione. Indipendentemente dalla dose, tuttavia, i soggetti che assumono una riduzione graduale degli steroidi per la gestione delle metastasi cerebrali non sono idonei fino a 7 giorni dopo il completamento di tale riduzione graduale degli steroidi.
    • Le metastasi cerebrali non saranno prese di mira per il trattamento FUSA.
12. Adeguata funzionalità degli organi
13. Capacità e disponibilità a fornire il consenso informato.

Criteri di esclusione:

Un soggetto sarà escluso dalla partecipazione allo studio se il soggetto:

1. Ha ricevuto i seguenti farmaci o trattamenti in qualsiasi momento entro 3 settimane dal giorno 1 dello studio:

   1. Terapie immunitarie tra cui:

      • interferone (ad es. Intron-A®),
      • terapie di blocco del checkpoint diverse dagli anticorpi anti-PD-1/PD-L1,
      • anticorpi contro molecole costimolatorie (ad es. CD27, CD137),
      • terapie immunitarie a piccole molecole (ad es. inibitore IDO1)
   2. Chemioterapia citotossica per il cancro

2. Ha ricevuto i seguenti farmaci o trattamenti in qualsiasi momento entro 4 settimane dal giorno 1 dello studio:

   1. Radioterapia (Nota: la radioterapia stereotassica, come il coltello gamma, può essere utilizzata ≥ 1 settimana prima della registrazione)
   2. Iniezioni di desensibilizzazione allergica

   3. Alte dosi di corticosteroidi sistemici, con le seguenti qualifiche ed eccezioni:

      • Dosi giornaliere di 10 mg o meno di prednisone (o equivalente) al giorno somministrate per via parenterale o orale sono consentite nei pazienti con normale funzione surrenale e ipofisaria.
      • Nei pazienti con insufficienza surrenalica o ipofisaria sono consentite dosi sostitutive di steroidi.
      • Gli steroidi per via inalatoria (ad esempio: Advair®, Flovent®, Azmacort®) sono consentiti a basse dosi (meno di 500 mcg di fluticasone al giorno o equivalente)
      • I corticosteroidi topici e nasali sono accettabili.
   4. Fattori di crescita (es. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
   5. Interleuchine (ad es. Proleukin®)
   6. Qualsiasi agente terapeutico sperimentale (la partecipazione alla sperimentazione clinica UVA AM004 è consentita)
   7. Terapie mirate specifiche per BRAF mutato o per MEK
   8. Vaccino vivo
3. Ha una nota dipendenza da alcol o droghe e sta assumendo attivamente tali agenti, o ha recentemente (entro 1 anno) assunto questi agenti o ha un uso illecito di droghe EV in corso.
4. È sieropositivo o ha evidenza di virus dell'epatite B o C attivo con alcune eccezioni.
5. Sta attualmente ricevendo nitrosouree o ha ricevuto questa terapia nelle 6 settimane precedenti
6. È incinta o sta allattando. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo ottenuto entro 2 settimane prima della registrazione. Maschi e femmine devono concordare, nel modulo di consenso, di utilizzare metodi di controllo delle nascite efficaci durante il corso del trattamento e dopo il trattamento in conformità con le linee guida sull'etichettatura per ciascuna terapia approvata.
7. Ha una controindicazione medica o un potenziale problema nel rispettare i requisiti del protocollo secondo l'opinione dello sperimentatore.
8. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
9. Ha una malattia cardiaca di classe III o IV classificata secondo la New York Heart Association.

10. - Ha avuto precedenti disturbi autoimmuni che richiedono una terapia citotossica o immunosoppressiva o disturbi autoimmuni con coinvolgimento viscerale. Sono esclusi anche i partecipanti con una malattia autoimmune attiva che richiede queste terapie.

    Nota: non sono esclusivi:

    • La presenza di prove di laboratorio di malattie autoimmuni (ad es. titolo ANA positivo) senza sintomi
    • Evidenze cliniche di vitiligine
    • Altre forme di malattia depigmentante
    • Artrite lieve che richiede farmaci FANS
    • Una storia di eventi avversi immuno-correlati con terapia immunitaria, se gli eventi avversi immuno-correlati si sono risolti al grado 1 o inferiore.

11. Storia di un altro cancro

    Nota: le seguenti diagnosi sono eccezioni e sono consentite purché siano state trattate con successo e senza evidenza clinica di malattia:

    • Qualsiasi tumore trattato con successo, senza evidenza di recidiva successiva o metastasi per oltre 5 anni
    • Qualsiasi tumore senza metastasi a distanza trattato con successo, senza evidenza di recidiva o metastasi da oltre 2 anni
    • Carcinoma a cellule squamose della pelle senza metastasi note
    • Carcinoma basocellulare della pelle senza metastasi note
    • Carcinoma in situ della mammella (DCIS o LCIS)
    • Carcinoma in situ della cervice
12. 12) Precedente trattamento con polyICLC entro 4 settimane. Se un soggetto è stato precedentemente trattato con poliICLC intratumorale e ha manifestato una tossicità significativa (grado ≥3) correlata al trattamento con poliICLC, il tumore che è stato trattato non deve essere trattato nuovamente come parte di questo protocollo.