Skoncentrowana ablacja ultradźwiękowa i blokada przeciwciał PD-1 w zaawansowanych guzach litych (AM-003)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat.
2. Zaawansowany guz lity z mierzalną chorobą.
3. Tester musiał zakończyć się niepowodzeniem lub mieć przeciwwskazania do standardowych terapii.

4. Dla Kohorty 1, schemat podstawowy (schemat 1a): Pacjenci z zaawansowanym litym nowotworem złośliwym, dla których monoterapia przeciwciałami PD1 lub PDL1 podawana w schemacie 3-tygodniowym jest zatwierdzona przez FDA do leczenia, u których występuje jeden lub więcej złogów guza dostępnych dla zogniskowanego ultradźwięku leczenia i którzy kwalifikują się do otrzymywania (lub dalszego otrzymywania) terapii blokującej PD1 lub PDL1. Pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka nie kwalifikują się do schematu 1a.

   Uwaga: Uczestnicy kwalifikujący się do tego schematu mogą otrzymywać terapię według protokołu podstawowego (schemat 1a) równolegle z terapią przeciwciałami PD1/PDL1, jeśli:

   • Postępująca choroba: osoby z postępującą chorobą po terapii przeciwciałem PD1/PDL1 kwalifikują się do tej kohorty, jeśli klinicznie właściwe jest dla nich kontynuacja ogólnoustrojowego przeciwciała PD1/PDL1 według lekarza prowadzącego, nawet jeśli nie rozpoczęli leczenia w tym badaniu. Przykłady mogą obejmować pacjenta z niewielką nową zmianą, ale stabilną chorobą w innych miejscach lub bardzo niewielkim wzrostem guza w wielu miejscach, u pacjenta bez innych zatwierdzonych opcji terapeutycznych. Uczestnicy, u których nastąpiła progresja po leczeniu przeciwciałem PD1/PDL1, mogą przejść interwałową resekcję powiększających się zmian i nadal być włączeni do tej kohorty, o ile mają uporczywą nieoperacyjną chorobę dostępną do leczenia FUSA.
   • Odpowiedź z utrzymującą się chorobą: osoby, u których wystąpiła odpowiedź kliniczna (SD lub PR) i które mają resztkowe zmiany chorobowe dostępne do leczenia FUSA. Uczestnicy z PR kwalifikują się tylko wtedy, gdy zgodnie z oceną lekarza prowadzącego jest klinicznie właściwe dla nich kontynuowanie terapii PD1/PDL1.
   • Stabilizacja choroby: Większość odpowiedzi klinicznych na blokadę PD1/PDL1 pojawia się w ciągu 12 tygodni, ale może wystąpić znacznie później. Rutynowa praktyka kliniczna zwykle obejmuje kontynuację terapii przeciwciałem PD1 przez 1-2 lata u pacjentów ze stabilną chorobą w trakcie tej terapii. Zatem pacjenci z SD po 12 tygodniach terapii PD1/PDL1 zgodnie z kryteriami RECIST mogą kwalifikować się do schematu 1a, jeśli ich choroba pozostaje stabilna podczas leczenia i jeśli ich lekarz prowadzący zaleca kontynuację terapii PD1/PDL1, nawet jeśli nie byli leczeni w ten sposób test.

5. Dla Kohorty 1, schemat dodatkowy (schemat 2a): W przypadku pacjentów leczonych schematem podstawowym 1a wybrani uczestnicy mogą zostać włączeni do schematu dodatkowego. Obejmuje to uczestników następujących scenariuszy:

   • Stabilna choroba.
   • Odpowiedź w przypadku zmiany leczonej według schematu 1, ale utrzymująca się choroba lub progresja w oddzielnej zmianie.
   • Początkowa częściowa odpowiedź, ale nadal utrzymująca się choroba w leczonej zmianie.
   • Początkowa odpowiedź, po której następuje progresja w leczonej zmianie lub innym miejscu, po odstawieniu przeciwciała PD-1/PD-L1. Jeśli występuje odpowiedź, a następnie progresja w miejscu leczonym w schemacie 1, a resztkowy guz spełnia kryteria włączenia, zmiana ta może być ponownie leczona w schemacie drugorzędowym.
   • Uczestnicy ze zmianami chorobowymi innymi niż zmiana leczona w schemacie 1 mogą zapisać się do schematu 2 i poddać leczeniu dodatkowe zmiany, o ile spełniają wszystkie kryteria włączenia. W drugim schemacie można leczyć do trzech zmian.

   Pacjenci włączani do schematu 2a muszą mieć docelową zmianę nadającą się do wstrzyknięcia poliICLC do guza według uznania lekarza prowadzącego. Zmiany, które mają być leczone przez FUSA w schemacie 2, nie muszą obejmować zmiany docelowej w schemacie 1. Pacjent musi nadal kwalifikować się do terapii PD1/PDL1 Ab.

6. Dla kohorty 2, schemat podstawowy (schemat 1b): Następujące podgrupy pacjentów kwalifikują się do schematu podstawowego kohorty 2, o ile zakończyły się one niepowodzeniem (postęp lub brak tolerancji) lub nie kwalifikują się do wszystkich dostępnych skutecznych, zatwierdzonych terapii, o których wiadomo, że przynoszą korzyść kliniczna:

   • Pacjenci z zaawansowanym nowotworem litym, u których blokada PD1 lub PDL1 nie została zatwierdzona przez FDA.
   • Pacjenci z przerzutowym czerniakiem błony naczyniowej oka
   • Pacjenci z zaawansowanymi nowotworami litymi, dla których blokada PD1 lub PDL1 została zatwierdzona przez FDA, ale którzy nie kwalifikują się do otrzymania tej terapii z powodu wcześniejszego niepowodzenia, toksyczności, początkowej choroby autoimmunologicznej lub osłabienia.
   • Pacjenci, u których wcześniej wystąpiła odpowiedź na leczenie PD1/PDL1, ale nastąpiła progresja choroby, jeśli nie są dla nich dostępne inne terapie ogólnoustrojowe.

   Pacjenci, którzy byli wcześniej poddawani terapii blokującej PD-1, nie mogli otrzymać dawki w ciągu 4 tygodni przed leczeniem FUSA.

7. Dla Kohorty 2, schemat dodatkowy (schemat 2b): W przypadku pacjentów leczonych schematem podstawowym 1a lub 1b, wybrani uczestnicy mogą zostać włączeni do schematu dodatkowego. Obejmuje to uczestników następujących scenariuszy:

   • Stabilna choroba.
   • Odpowiedź w przypadku zmiany leczonej według schematu 1, ale utrzymująca się choroba lub progresja w oddzielnej zmianie.
   • Początkowa częściowa odpowiedź, ale nadal utrzymująca się choroba w leczonej zmianie.
   • Początkowa odpowiedź, po której nastąpiła progresja w leczonej zmianie po odstawieniu przeciwciała PD-1/PD-L1. Jeśli występuje odpowiedź, a następnie progresja w miejscu leczonym w schemacie 1, a resztkowy guz spełnia kryteria włączenia, zmiana ta może być ponownie leczona w schemacie drugorzędowym. Uczestnicy, u których postęp nastąpił w miejscu innym niż leczona zmiana, mogą zapisać się do schematu 2 i poddać leczeniu tę nową zmianę, o ile spełniają wszystkie kryteria włączenia.
   • Uczestnicy ze zmianami chorobowymi innymi niż zmiana leczona w schemacie 1 mogą zapisać się do schematu 2 i poddać leczeniu dodatkowe zmiany, o ile spełniają wszystkie kryteria włączenia. W drugim schemacie można leczyć do trzech zmian.

   Pacjenci włączani do schematu 2b muszą mieć docelową zmianę nadającą się do wstrzyknięcia poliICLC do guza według uznania lekarza prowadzącego. Zmiana, która ma być leczona FUSA w schemacie 2, nie musi być tą samą zmianą, która jest celem leczenia w schemacie 1. Przejście z pierwotnego schematu 1a jest dozwolone, jeśli pacjent nie kwalifikuje się już do kontynuacji leczenia PD1/PDL1 Ab (np. ze względu na toksyczność autoimmunologiczną) i jeśli nie ma innej skutecznej opcji leczenia systemowego. Odstęp pomiędzy zabiegami FUSA w schemacie 1 i schemacie 2 powinien wynosić nie mniej niż 6 tygodni. Pacjenci, u których wystąpił nieoczekiwany efekt urządzenia w schemacie podstawowym, nie kwalifikują się do schematu dodatkowego.

8. Jeden lub więcej przerzutów skórnych, podskórnych lub do węzłów chłonnych z zaawansowanego guza litego. Przerzuty muszą być dostępne dla FUSA i biopsji.

   Dla FUSA:

   Docelowe zmiany muszą być widoczne w obrazowaniu ultrasonograficznym i spełniać następujące kryteria. Zmiany w mózgu mogą nie być celem leczenia.

   • Około 1 cm (lub więcej) średnicy nadającej się do leczenia objętości guza w przypadku zmian, które mają być leczone FUSA.
   • Docelowy obszar leczenia musi znajdować się w obszarze co najmniej 5 mm od powierzchni skóry i mniejszym lub równym 23 mm od powierzchni skóry.
   • Docelowy obszar leczenia musi znajdować się w bezpiecznej odległości od wszystkich krytycznych struktur, w tym między innymi żeber lub innych struktur kostnych, ważnych narządów, nazwanych naczyń krwionośnych lub nerwów.
   • Struktury krytyczne, z wyjątkiem skóry, nie będą znajdować się w przedogniskowej ścieżce ultradźwięków.
   • Wymiar przednio-tylny pola zabiegowego wg USG nie powinien być mniejszy niż 9mm.

   W przypadku biopsji:

   Biopsje można wykonać z lub bez wskazówek obrazowych.

9. Zmiany, które zostały wybrane do zogniskowanej ultrasonografii lub zmiany, które zostały wybrane do biopsji jako nieleczone kontrole, mogły być wcześniej naświetlane, pod warunkiem że:

   • Miejsce guza, które było wcześniej naświetlane, uległo progresji.
   • Wyjściową biopsję miejsca guza uzyskuje się po progresji i przed włączeniem do badania.
10. Stan wydajności ECOG 0-2.

11. Pacjenci z przerzutami do mózgu mogą wziąć udział, jeśli spełnione są wszystkie poniższe warunki:

    • Od ostatniego leczenia nie zaobserwowano wyraźnego wzrostu jakichkolwiek przerzutów do mózgu
    • Żaden przerzut do mózgu nie ma średnicy > 2 cm w momencie rejestracji.
    • Objawy neurologiczne wróciły do ​​wartości wyjściowych,
    • Nie ma dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu,
    • Badani nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed rejestracją. Jednak niezależnie od dawki, pacjenci, którzy stosują zmniejszanie dawki sterydów w leczeniu przerzutów do mózgu, nie kwalifikują się do 7 dni po zakończeniu zmniejszania dawki sterydów.
    • Przerzuty do mózgu nie będą celem leczenia FUSA.
12. Odpowiednia funkcja narządów
13. Zdolność i gotowość do wyrażenia świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnik zostanie wykluczony z udziału w badaniu, jeżeli:

1. Otrzymał następujące leki lub zabiegi w dowolnym momencie w ciągu 3 tygodni od pierwszego dnia badania:

   1. Terapie immunologiczne, w tym:

      • interferon (np. Intron-A®),
      • terapie blokady punktów kontrolnych inne niż przeciwciała anty-PD-1/PD-L1,
      • przeciwciała przeciwko cząsteczkom kostymulującym (np. CD27, CD137),
      • małocząsteczkowe terapie immunologiczne (np. inhibitor IDO1)
   2. Chemioterapia cytotoksyczna w leczeniu raka

2. Otrzymał następujące leki lub zabiegi w dowolnym momencie w ciągu 4 tygodni od pierwszego dnia badania:

   1. Radioterapia (Uwaga: radioterapię stereotaktyczną, taką jak gamma knife, można stosować ≥ 1 tydzień przed rejestracją)
   2. Zastrzyki odczulające alergię

   3. Duże dawki ogólnoustrojowych kortykosteroidów, z następującymi zastrzeżeniami i wyjątkami:

      • U pacjentów z prawidłową czynnością nadnerczy i przysadki dozwolone są dzienne dawki 10 mg lub mniej prednizonu (lub jego odpowiednika) podawane pozajelitowo lub doustnie.
      • U pacjentów z niedoczynnością nadnerczy lub przysadki dozwolone są zastępcze dawki sterydów.
      • Sterydy wziewne (np.: Advair®, Flovent®, Azmacort®) są dozwolone w małych dawkach (mniej niż 500 mcg flutikazonu dziennie lub równoważne)
      • Dopuszczalne są miejscowe i donosowe kortykosteroidy.
   4. Czynniki wzrostu (np. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
   5. Interleukiny (np. Proleukin®)
   6. Dowolny eksperymentalny środek terapeutyczny (dozwolony jest udział w badaniu klinicznym UVA AM004)
   7. Terapie celowane specyficzne dla zmutowanego BRAF lub dla MEK
   8. Żywa szczepionka
3. Ma znane uzależnienie od alkoholu lub narkotyków i aktywnie przyjmuje te środki lub niedawno (w ciągu 1 roku) przyjmował te środki lub trwa nielegalne dożylne zażywanie narkotyków.
4. Jest nosicielem wirusa HIV lub ma dowody aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B lub C z pewnymi wyjątkami.
5. Obecnie otrzymuje nitrozomoczniki lub otrzymał tę terapię w ciągu ostatnich 6 tygodni
6. Jest w ciąży lub karmi piersią. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego uzyskanego w ciągu 2 tygodni przed rejestracją. Mężczyźni i kobiety muszą wyrazić zgodę w formularzu zgody na stosowanie skutecznych metod kontroli urodzeń w trakcie leczenia i po jego zakończeniu, zgodnie z wytycznymi na etykiecie dla każdej zatwierdzonej terapii.
7. Ma przeciwwskazania medyczne lub potencjalny problem w spełnieniu wymagań protokołu w opinii badacza.
8. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
9. Ma chorobę serca klasy III lub IV zgodnie z klasyfikacją według New York Heart Association.

10. Miał wcześniejsze zaburzenia autoimmunologiczne wymagające leczenia cytotoksycznego lub immunosupresyjnego lub zaburzenia autoimmunologiczne z zajęciem narządów wewnętrznych. Wykluczeni są również uczestnicy z aktywnym zaburzeniem autoimmunologicznym wymagającym tych terapii.

    Uwaga: Poniższe nie wykluczają:

    • Obecność laboratoryjnych dowodów choroby autoimmunologicznej (np. dodatnie miano ANA) bez objawów
    • Kliniczne dowody bielactwa
    • Inne formy choroby depigmentacyjnej
    • Łagodne zapalenie stawów wymagające leków z grupy NLPZ
    • Historia zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego podczas leczenia immunologicznego, jeśli zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego ustąpiły do ​​stopnia 1. lub niższego.

11. Historia innego raka

    Uwaga: następujące rozpoznania są wyjątkami i są dozwolone, o ile były skutecznie leczone i bez klinicznych objawów choroby:

    • Każdy rak, który był skutecznie leczony, bez oznak późniejszego nawrotu lub przerzutów przez ponad 5 lat
    • Każdy nowotwór bez przerzutów odległych, który był skutecznie leczony, bez cech nawrotu lub przerzutów przez ponad 2 lata
    • Rak płaskonabłonkowy skóry bez znanych przerzutów
    • Rak podstawnokomórkowy skóry bez znanych przerzutów
    • Rak in situ piersi (DCIS lub LCIS)
    • Rak in situ szyjki macicy
12. 12) Wcześniejsze leczenie poliICLC w ciągu 4 tygodni. Jeśli osobnik był wcześniej leczony poliICLC do guza i doświadczył znaczącej (stopień ≥3) toksyczności związanej z leczeniem poliICLC, guz, który był leczony, nie powinien być ponownie leczony w ramach tego protokołu.