Gerichte ultrasone ablatie en PD-1-antilichaamblokkade in gevorderde solide tumoren (AM-003)

Inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥18 jaar.
2. Gevorderde solide tumor met meetbare ziekte.
3. De proefpersoon moet gefaald hebben of een contra-indicatie hebben voor standaardtherapieën.

4. Voor cohort 1, primair regime (regime 1a): patiënten met gevorderde solide maligniteit waarvoor PD1- of PDL1-antilichaammonotherapie, toegediend volgens een schema van 3 weken, door de FDA is goedgekeurd voor behandeling, die een of meer tumorafzettingen hebben die toegankelijk zijn voor gefocusseerde echografie behandeling, en die in aanmerking komen voor het ontvangen (of blijven ontvangen) van PD1- of PDL1-blokkadetherapie. Uveal-melanoompatiënten komen niet in aanmerking voor regime 1a.

   Opmerking: Deelnemers die in aanmerking komen voor dit regime kunnen de primaire protocoltherapie (regime 1a) gelijktijdig met PD1/PDL1-antilichaamtherapie krijgen als:

   • Progressieve ziekte: proefpersonen met progressieve ziekte na therapie met PD1/PDL1-antilichamen komen in aanmerking voor dit cohort als het volgens de behandelende arts klinisch gepast is om door te gaan met systemische PD1/PDL1-antilichamen, zelfs als ze niet met de behandeling in dit onderzoek zijn begonnen. Voorbeelden zijn een patiënt met een kleine nieuwe laesie maar stabiele ziekte op andere plaatsen, of zeer lichte tumorgroei op meerdere plaatsen, bij een patiënt zonder andere goedgekeurde therapieopties. Deelnemers die vooruitgang boeken na PD1/PDL1-antilichaamtherapie kunnen een intervalresectie van groter wordende laesies ondergaan en nog steeds in dit cohort worden opgenomen zolang ze een aanhoudende niet-reseceerbare ziekte hebben die toegankelijk is voor FUSA-behandeling.
   • Respons bij aanhoudende ziekte: patiënten met een klinische respons (SD of PR) en resterende laesie(s) die toegankelijk zijn voor FUSA-behandeling. Deelnemers met PR komen alleen in aanmerking als het klinisch verantwoord is om de PD1/PDL1-therapie voort te zetten volgens het oordeel van de behandelend arts.
   • Stabiele ziekte: De meeste klinische reacties op PD1/PDL1-blokkade treden binnen 12 weken op, maar kunnen veel later optreden. Routinematige klinische praktijk omvat gewoonlijk voortzetting van PD1-antilichaamtherapie gedurende 1-2 jaar voor patiënten met een stabiele ziekte die die therapie ondergaan. Patiënten met SD kunnen dus na 12 weken PD1/PDL1-therapie volgens de RECIST-criteria in aanmerking komen voor regime 1a als hun ziekte stabiel is gebleven tijdens de therapie en als hun behandelaar voortzetting van de PD1/PDL1-therapie aanbeveelt, zelfs als ze niet op deze manier werden behandeld. proces.

5. Voor cohort 1, secundair regime (regime 2a): Voor die patiënten die worden behandeld met primair regime 1a, kunnen geselecteerde deelnemers worden ingeschreven in een secundair regime. Dit omvat deelnemers in de volgende scenario's:

   • Stabiele ziekte.
   • Respons in laesie behandeld in schema 1, maar aanhoudende ziekte of progressie in een afzonderlijke laesie.
   • Initiële gedeeltelijke respons maar nog steeds aanhoudende ziekte bij de behandelde laesie.
   • Initiële respons gevolgd door progressie op behandelde laesie of afzonderlijke plaats, na stopzetting van PD-1/PD-L1-antilichaam. Als er een respons en vervolgens progressie is op de plaats behandeld in schema 1 en de resterende tumor voldoet aan de opnamecriteria, kan deze laesie opnieuw worden behandeld met het secundaire regime.
   • Deelnemers met laesies die uniek zijn ten opzichte van de laesie die in kuur 1 is behandeld, kunnen zich inschrijven voor kuur 2 en aanvullende laesie(s) laten behandelen, zolang ze voldoen aan alle vereisten voor opnamecriteria. In het tweede regime kunnen maximaal drie laesies worden behandeld.

   Patiënten die zich inschrijven voor schema 2a moeten een doellaesie hebben die vatbaar is voor intratumorale injectie met polyICLC volgens het oordeel van de behandelend arts. De laesie(s) die met FUSA behandeld moeten worden in schema 2 hoeft/ hoeven niet de laesie te bevatten waarop regime 1 gericht is. De patiënt moet in aanmerking blijven komen voor PD1/PDL1 Ab-therapie.

6. Voor cohort 2, primair regime (regime 1b): De volgende subgroepen van patiënten zouden in aanmerking komen voor het cohort 2 primaire regime, zolang ze hebben gefaald (vergevorderd of niet getolereerd) of niet in aanmerking komen voor alle effectieve beschikbare goedgekeurde therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel:

   • Patiënten met gevorderde solide maligniteit waarvoor PD1- of PDL1-blokkade niet door de FDA is goedgekeurd.
   • Patiënten met gemetastaseerd oogmelanoom
   • Patiënten met geavanceerde solide maligniteiten waarvoor PD1- of PDL1-blokkade door de FDA is goedgekeurd, maar die niet in aanmerking komen voor die therapie vanwege eerder falen, toxiciteit, auto-immuunziekte bij baseline of kwetsbaarheid.
   • Patiënten die eerder reageerden op PD1/PDL1-therapie maar daarna progressie vertoonden, als er geen andere systemische therapieën voor hen beschikbaar zijn.

   Patiënten die eerder een PD-1-blokkadetherapie ondergingen, mogen binnen 4 weken voorafgaand aan de FUSA-behandeling geen dosis hebben gekregen.

7. Voor cohort 2, secundair regime (regime 2b): Voor die patiënten die worden behandeld met primair regime 1a of 1b, kunnen geselecteerde deelnemers worden ingeschreven in een secundair regime. Dit omvat deelnemers in de volgende scenario's:

   • Stabiele ziekte.
   • Respons in laesie behandeld in schema 1, maar aanhoudende ziekte of progressie in een afzonderlijke laesie.
   • Initiële gedeeltelijke respons maar nog steeds aanhoudende ziekte bij de behandelde laesie.
   • Initiële respons gevolgd door progressie bij de behandelde laesie na stopzetting van PD-1/PD-L1-antilichaam. Als er een respons en vervolgens progressie is op de plaats behandeld in schema 1 en de resterende tumor voldoet aan de opnamecriteria, kan deze laesie opnieuw worden behandeld met het secundaire regime. Voor deelnemers die vooruitgang boeken op een locatie die uniek is ten opzichte van de behandelde laesie, kunnen ze zich inschrijven voor regime 2 en deze nieuwe laesie laten behandelen, zolang ze voldoen aan alle vereisten voor opnamecriteria.
   • Deelnemers met laesies die uniek zijn ten opzichte van de laesie die in kuur 1 is behandeld, kunnen zich inschrijven voor kuur 2 en aanvullende laesie(s) laten behandelen, zolang ze voldoen aan alle vereisten voor opnamecriteria. In het tweede regime kunnen maximaal drie laesies worden behandeld.

   Patiënten die zich inschrijven voor schema 2b moeten een doellaesie hebben die vatbaar is voor intratumorale injectie met polyICLC volgens het oordeel van de behandelend arts. De laesie die met FUSA moet worden behandeld in schema 2 hoeft niet dezelfde laesie te zijn waarop therapie 1 is gericht. vanwege auto-immuuntoxiciteit), en als er geen andere effectieve systemische therapieoptie is. De duur tussen de FUSA-behandelingen in schema 1 en schema 2 mag niet korter zijn dan 6 weken. Patiënten die een onverwacht effect van het hulpmiddel ondervonden in het primaire regime, komen niet in aanmerking voor het secundaire regime.

8. Een of meer dermale, subcutane of nodale metastasen van een gevorderde solide tumor. De uitzaaiingen moeten toegankelijk zijn voor FUSA en voor biopsie.

   Voor FUSA:

   De bedoelde laesie(s) moet(en) zichtbaar zijn door middel van echografie en moet(en) aan de volgende criteria voldoen. Hersenlaesies zijn mogelijk niet het doelwit voor behandeling.

   • Ongeveer 1 cm (of meer) diameter behandelbaar tumorvolume voor laesies die met FUSA moeten worden behandeld.
   • Het te behandelen doelgebied moet zich binnen een gebied bevinden van ten minste 5 mm van het huidoppervlak en minder dan of gelijk aan 23 mm van het huidoppervlak.
   • Het te behandelen gebied moet zich op een veilige afstand van alle kritieke structuren bevinden, inclusief maar niet beperkt tot ribben of andere benige structuren, vitale organen, bloedvaten of zenuwen.
   • De kritieke structuren, met uitzondering van de huid, bevinden zich niet in het prefocale ultrasone pad.
   • De anterieur-posterieure afmeting van het te behandelen gebied bij US mag niet minder zijn dan 9 mm.

   Voor biopsieën:

   Biopsies kunnen worden voltooid met of zonder beeldgeleiding.

9. Laesies die zijn geselecteerd voor gerichte echografie of laesies die zijn geselecteerd voor biopsieën omdat onbehandelde controles mogelijk eerder zijn bestraald, mits:

   • De tumorplaats die eerder werd bestraald, is gevorderd.
   • Een basisbiopsie van de tumorplaats wordt verkregen na progressie en voorafgaand aan deelname aan de studie.
10. ECOG-prestatiestatus 0-2.

11. Proefpersonen met hersenmetastasen kunnen deelnemen als aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Er is geen duidelijke groei van enige hersenmetastase sinds de meest recente behandeling
    • Geen enkele hersenmetastase is > 2 cm in doorsnee op het moment van registratie.
    • Neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de basislijn,
    • Er zijn geen aanwijzingen voor nieuwe of groter wordende hersenmetastasen,
    • Proefpersonen gebruiken ten minste 7 dagen voorafgaand aan de registratie geen steroïden. Ongeacht de dosis komen proefpersonen die steroïden afbouwen voor de behandeling van hersenmetastasen echter pas 7 dagen na voltooiing van die steroïdenafbouw in aanmerking.
    • Hersenmetastasen komen niet in aanmerking voor FUSA-behandeling.
12. Voldoende orgaanfunctie
13. Vermogen en bereidheid om geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

Een proefpersoon wordt uitgesloten van deelname aan het onderzoek als de proefpersoon:

1. Heeft op enig moment binnen 3 weken na studiedag 1 de volgende medicijnen of behandelingen gekregen:

   1. Immuuntherapieën waaronder:

      • interferon (bijv. Intron-A®),
      • andere checkpoint-blokkadetherapieën dan anti-PD-1/PD-L1-antilichamen,
      • antilichamen tegen co-stimulerende moleculen (bijv. CD27, CD137),
      • immuuntherapieën met kleine moleculen (bijv. IDO1-remmer)
   2. Cytotoxische chemotherapie voor kanker

2. Heeft op enig moment binnen 4 weken na studiedag 1 de volgende medicijnen of behandelingen gekregen:

   1. Bestralingstherapie (Let op: Stereotactische bestraling, zoals gamma knife, mag ≥ 1 week voor aanmelding)
   2. Allergie-desensibilisatie-injecties

   3. Hoge doses systemische corticosteroïden, met de volgende kwalificaties en uitzonderingen:

      • Dagelijkse doses van 10 mg of minder prednison (of equivalent) per dag, parenteraal of oraal toegediend, zijn toegestaan ​​bij patiënten met een normale bijnier- en hypofysefunctie.
      • Bij patiënten met bijnier- of hypofyse-insufficiëntie zijn vervangende doses steroïden toegestaan.
      • Geïnhaleerde steroïden (bijv.: Advair®, Flovent®, Azmacort®) zijn toegestaan ​​in lage doses (minder dan 500 mcg fluticason per dag, of equivalent)
      • Topische en nasale corticosteroïden zijn acceptabel.
   4. Groeifactoren (bijv. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
   5. Interleukinen (bijv. Proleukin®)
   6. Elk therapeutisch middel in onderzoek (deelname aan de UVA AM004 klinische studie is toegestaan)
   7. Gerichte therapieën specifiek voor gemuteerde BRAF of voor MEK
   8. Levend vaccin
3. Heeft een bekende verslaving aan alcohol of drugs en gebruikt deze middelen actief, of heeft deze middelen recentelijk (binnen 1 jaar) gebruikt of heeft voortdurend illegaal IV-drugsgebruik.
4. Is HIV-positief of heeft aanwijzingen voor een actief hepatitis B- of C-virus, op enkele uitzonderingen na.
5. Krijgt momenteel nitrosourea of ​​heeft deze therapie in de voorgaande 6 weken gekregen
6. Is zwanger of geeft borstvoeding. Vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden, moeten binnen 2 weken voorafgaand aan de registratie een negatieve zwangerschapstest hebben. Mannen en vrouwen moeten in het toestemmingsformulier overeenkomen om effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling en na de behandeling in overeenstemming met de etiketteringsrichtlijnen voor elke goedgekeurde therapie.
7. Heeft naar de mening van de onderzoeker een medische contra-indicatie of een potentieel probleem bij het naleven van de eisen van het protocol.
8. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
9. Heeft klasse III of IV hartziekte zoals geclassificeerd volgens de New York Heart Association.

10. Heeft eerder auto-immuunziekten gehad waarvoor cytotoxische of immunosuppressieve therapie nodig was, of auto-immuunziekten met viscerale betrokkenheid. Ook deelnemers met een actieve auto-immuunziekte die deze therapieën nodig hebben, zijn uitgesloten.

    Opmerking: het volgende is niet exclusief:

    • De aanwezigheid van laboratoriumbewijs van auto-immuunziekte (bijv. positieve ANA-titer) zonder symptomen
    • Klinisch bewijs van vitiligo
    • Andere vormen van depigmenterende ziekte
    • Milde artritis waarvoor NSAID-medicatie nodig is
    • Een voorgeschiedenis van immuungerelateerde bijwerkingen met immuuntherapie, als de immuungerelateerde bijwerkingen zijn verdwenen tot graad 1 of lager.

11. Geschiedenis van een andere vorm van kanker

    Opmerking: de volgende diagnoses zijn uitzonderingen en zijn toegestaan ​​zolang ze met succes zijn behandeld en zonder klinisch bewijs van ziekte:

    • Elke vorm van kanker die gedurende meer dan 5 jaar met succes is behandeld, zonder bewijs van latere recidief of metastase
    • Elke kanker zonder metastase op afstand die met succes is behandeld, zonder bewijs van recidief of metastase gedurende meer dan 2 jaar
    • Plaveiselcelkanker van de huid zonder bekende metastase
    • Basaalcelkanker van de huid zonder bekende metastase
    • Carcinoma in situ van de borst (DCIS of LCIS)
    • Carcinoom in situ van de baarmoederhals
12. 12) Eerdere behandeling met polyICLC binnen 4 weken. Als een proefpersoon eerder is behandeld met intratumorale polyICLC en een significante (graad ≥3) toxiciteit heeft ervaren die verband houdt met de polyICLC-behandeling, mag de behandelde tumor niet opnieuw worden behandeld als onderdeel van dit protocol.