Fokussierte Ultraschallablation und PD-1-Antikörperblockade bei fortgeschrittenen soliden Tumoren (AM-003)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥18 Jahre.
2. Fortgeschrittener solider Tumor mit messbarer Erkrankung.
3. Das Subjekt muss versagt haben oder eine Kontraindikation für Standardtherapien haben.

4. Für Kohorte 1, primäres Regime (Regime 1a): Patienten mit fortgeschrittener solider Malignität, für die eine PD1- oder PDL1-Antikörper-Monotherapie, verabreicht in einem 3-Wochen-Plan, von der FDA zur Behandlung zugelassen ist, die eine oder mehrere Tumorablagerungen haben, die für fokussierten Ultraschall zugänglich sind behandelt werden und die für eine PD1- oder PDL1-Blockadetherapie in Frage kommen (oder weiterhin erhalten werden). Aderhautmelanom-Patienten sind für Schema 1a nicht geeignet.

   Hinweis: Teilnehmer, die für dieses Schema in Frage kommen, können die primäre Protokolltherapie (Schema 1a) gleichzeitig mit einer PD1/PDL1-Antikörpertherapie erhalten, wenn:

   • Fortschreitende Erkrankung: Probanden mit fortschreitender Erkrankung nach einer PD1/PDL1-Antikörpertherapie sind für diese Kohorte geeignet, wenn es für sie klinisch angemessen ist, die Behandlung mit systemischen PD1/PDL1-Antikörpern fortzusetzen, auch wenn sie die Behandlung in dieser Studie nicht begonnen haben. Beispiele können ein Patient mit einer kleinen neuen Läsion, aber einer stabilen Erkrankung an anderen Stellen oder ein sehr leichtes Tumorwachstum an mehreren Stellen bei einem Patienten ohne andere zugelassene Therapieoptionen sein. Teilnehmer, die nach einer PD1/PDL1-Antikörpertherapie Fortschritte machen, können sich einer Intervallresektion von sich vergrößernden Läsionen unterziehen und dennoch in diese Kohorte aufgenommen werden, solange sie eine anhaltende nicht resezierbare Krankheit haben, die für eine FUSA-Behandlung zugänglich ist.
   • Ansprechen bei persistierender Erkrankung: Patienten mit klinischem Ansprechen (SD oder PR) und Restläsion(en), die für eine FUSA-Behandlung zugänglich sind. Teilnehmer mit PR sind nur geeignet, wenn es für sie nach Einschätzung des behandelnden Arztes klinisch angemessen ist, die PD1/PDL1-Therapie fortzusetzen.
   • Stabile Erkrankung: Die meisten klinischen Reaktionen auf eine PD1/PDL1-Blockade treten innerhalb von 12 Wochen auf, können aber viel später auftreten. Die routinemäßige klinische Praxis umfasst üblicherweise die Fortsetzung der PD1-Antikörpertherapie für 1-2 Jahre für Patienten mit stabiler Erkrankung unter dieser Therapie. Daher können Patienten mit SD nach 12 Wochen PD1/PDL1-Therapie gemäß den RECIST-Kriterien für Regime 1a in Frage kommen, wenn ihre Krankheit unter Therapie stabil geblieben ist und wenn ihr behandelnder Arzt die Fortsetzung der PD1/PDL1-Therapie empfiehlt, auch wenn sie nicht damit behandelt wurden Gerichtsverhandlung.

5. Für Kohorte 1, sekundäres Regime (Regime 2a): Bei Patienten, die mit dem primären Regime 1a behandelt wurden, können ausgewählte Teilnehmer in ein sekundäres Regime aufgenommen werden. Dies würde Teilnehmer in den folgenden Szenarien umfassen:

   • Stabile Krankheit.
   • Ansprechen der Läsion, die mit Therapie 1 behandelt wurde, aber persistierende Erkrankung oder Fortschreiten einer separaten Läsion.
   • Anfängliches teilweises Ansprechen, aber immer noch anhaltende Erkrankung an der behandelten Läsion.
   • Anfängliches Ansprechen, gefolgt von Progression an der behandelten Läsion oder an einer anderen Stelle, nach Absetzen des PD-1/PD-L1-Antikörpers. Wenn es ein Ansprechen und dann eine Progression an der in Schema 1 behandelten Stelle gibt und der Resttumor die Einschlusskriterien erfüllt, kann diese Läsion mit dem sekundären Schema erneut behandelt werden.
   • Teilnehmer mit Läsionen, die von der in Schema 1 behandelten Läsion einzigartig sind, können sich für Schema 2 anmelden und zusätzliche Läsionen behandeln lassen, solange sie alle Anforderungen der Einschlusskriterien erfüllen. Im zweiten Regime können bis zu drei Läsionen behandelt werden.

   Patienten, die sich für Schema 2a anmelden, müssen eine Zielläsion haben, die für eine intratumorale Injektion mit polyICLC nach Ermessen des behandelnden Arztes geeignet ist. Die mit FUSA zu behandelnde(n) Läsion(en) in Behandlungsschema 2 muss/müssen nicht die Läsion enthalten, auf die in Behandlungsschema 1 abgezielt wird. Der Patient muss weiterhin für eine PD1/PDL1-Ab-Therapie in Frage kommen.

6. Für Kohorte 2, primäres Regime (Regime 1b): Die folgenden Patientenuntergruppen wären für das primäre Regime der Kohorte 2 geeignet, solange sie versagt haben (Progression oder Unverträglichkeit) oder nicht für alle wirksamen verfügbaren zugelassenen Therapien geeignet sind, von denen bekannt ist, dass sie übertragen werden klinischer Nutzen:

   • Patienten mit fortgeschrittener solider Malignität, für die die PD1- oder PDL1-Blockade nicht von der FDA zugelassen ist.
   • Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom
   • Patienten mit fortgeschrittenen soliden malignen Erkrankungen, für die eine PD1- oder PDL1-Blockade von der FDA zugelassen ist, die jedoch aufgrund eines früheren Versagens, einer Toxizität, einer Ausgangs-Autoimmunerkrankung oder einer Gebrechlichkeit nicht für eine Behandlung mit dieser Therapie in Frage kommen.
   • Patienten, die zuvor auf eine PD1/PDL1-Therapie angesprochen haben, dann aber eine Krankheitsprogression hatten, wenn ihnen keine anderen systemischen Therapien zur Verfügung stehen.

   Patienten, die sich zuvor einer PD-1-Blockadetherapie unterzogen haben, dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der FUSA-Behandlung keine Dosis erhalten haben.

7. Für Kohorte 2, sekundäres Regime (Regime 2b): Bei Patienten, die mit dem primären Regime 1a oder 1b behandelt wurden, können ausgewählte Teilnehmer in ein sekundäres Regime aufgenommen werden. Dies würde Teilnehmer in den folgenden Szenarien umfassen:

   • Stabile Krankheit.
   • Ansprechen der Läsion, die mit Therapie 1 behandelt wurde, aber persistierende Erkrankung oder Fortschreiten einer separaten Läsion.
   • Anfängliches teilweises Ansprechen, aber immer noch anhaltende Erkrankung an der behandelten Läsion.
   • Anfängliches Ansprechen gefolgt von Progression an der behandelten Läsion nach Absetzen des PD-1/PD-L1-Antikörpers. Wenn es ein Ansprechen und dann eine Progression an der in Schema 1 behandelten Stelle gibt und der Resttumor die Einschlusskriterien erfüllt, kann diese Läsion mit dem sekundären Schema erneut behandelt werden. Teilnehmer, die an einer anderen Stelle Fortschritte machen als die behandelte Läsion, können sich für Schema 2 anmelden und diese neue Läsion behandeln lassen, solange sie alle Anforderungen der Einschlusskriterien erfüllen.
   • Teilnehmer mit Läsionen, die von der in Schema 1 behandelten Läsion einzigartig sind, können sich für Schema 2 anmelden und zusätzliche Läsionen behandeln lassen, solange sie alle Anforderungen der Einschlusskriterien erfüllen. Im zweiten Regime können bis zu drei Läsionen behandelt werden.

   Patienten, die sich für Schema 2b anmelden, müssen eine Zielläsion haben, die für eine intratumorale Injektion mit polyICLC nach Ermessen des behandelnden Arztes zugänglich ist. Die in Schema 2 mit FUSA zu behandelnde Läsion muss nicht dieselbe Läsion sein, auf die in Schema 1 abgezielt wird. Ein Wechsel vom primären Schema 1a ist zulässig, wenn der Patient nicht mehr für eine fortgesetzte PD1/PDL1-Ab-Therapie in Frage kommt (z. aufgrund von Autoimmuntoxizität) und wenn es keine andere wirksame systemische Therapieoption gibt. Der Abstand zwischen den FUSA-Behandlungen in Schema 1 und Schema 2 sollte nicht weniger als 6 Wochen betragen. Patienten, bei denen im primären Regime eine unerwartete Wirkung des Geräts aufgetreten ist, kommen für das sekundäre Regime nicht in Frage.

8. Eine oder mehrere dermale, subkutane oder nodale Metastasen eines fortgeschrittenen soliden Tumors. Die Metastasen müssen für FUSA und Biopsie zugänglich sein.

   Für FUSA:

   Die Zielläsion(en) muss (müssen) durch Ultraschallbildgebung sichtbar sein und die folgenden Kriterien erfüllen. Hirnläsionen dürfen nicht gezielt behandelt werden.

   • Etwa 1 cm (oder mehr) Durchmesser des behandelbaren Tumorvolumens für mit FUSA zu behandelnde Läsionen.
   • Der Zielbehandlungsbereich muss in einem Bereich enthalten sein, der mindestens 5 mm von der Hautoberfläche und kleiner oder gleich 23 mm von der Hautoberfläche entfernt ist.
   • Der Zielbehandlungsbereich muss sich in sicherer Entfernung von allen kritischen Strukturen befinden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Rippen oder andere knöcherne Strukturen, lebenswichtige Organe, benannte Blutgefäße oder Nerven.
   • Die kritischen Strukturen, mit Ausnahme der Haut, befinden sich nicht im präfokalen Ultraschallpfad.
   • Die anterior-posteriore Abmessung des Behandlungsbereichs durch US sollte nicht weniger als 9 mm betragen.

   Für Biopsien:

   Biopsien können mit oder ohne Bildführung durchgeführt werden.

9. Läsionen, die für fokussierten Ultraschall ausgewählt wurden, oder Läsionen, die für Biopsien als unbehandelte Kontrollen ausgewählt wurden, können zuvor bestrahlt worden sein, vorausgesetzt:

   • Die zuvor bestrahlte Tumorstelle ist fortgeschritten.
   • Eine Ausgangsbiopsie der Tumorstelle wird nach Progression und vor Studieneintritt erhalten.
10. ECOG-Leistungsstatus 0-2.

11. Patienten mit Hirnmetastasen können teilnehmen, wenn alle der folgenden Punkte zutreffen:

    • Seit der letzten Behandlung gab es kein offensichtliches Wachstum von Hirnmetastasen
    • Zum Zeitpunkt der Registrierung hat keine Hirnmetastase einen Durchmesser von > 2 cm.
    • Neurologische Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt,
    • Es gibt keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen,
    • Die Probanden verwenden mindestens 7 Tage vor der Registrierung keine Steroide. Unabhängig von der Dosis sind jedoch Patienten, die zur Behandlung von Hirnmetastasen eine Steroidausschleichung erhalten, erst 7 Tage nach Abschluss dieser Steroidausschleichung geeignet.
    • Hirnmetastasen werden nicht mit FUSA behandelt.
12. Ausreichende Organfunktion
13. Fähigkeit und Bereitschaft zur informierten Einwilligung.

Ausschlusskriterien:

Ein Proband wird von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen, wenn der Proband:

1. Hat zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb von 3 Wochen nach Studientag 1 die folgenden Medikamente oder Behandlungen erhalten:

   1. Immuntherapien einschließlich:

      • Interferon (z. B. Intron-A®),
      • andere Checkpoint-Blockade-Therapien als Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper,
      • Antikörper gegen costimulatorische Moleküle (z. CD27, CD137),
      • niedermolekulare Immuntherapien (z. IDO1-Hemmer)
   2. Zytotoxische Chemotherapie bei Krebs

2. Hat zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb von 4 Wochen nach Studientag 1 die folgenden Medikamente oder Behandlungen erhalten:

   1. Strahlentherapie (Hinweis: Stereotaktische Strahlentherapie, z. B. Gammamesser, kann ≥ 1 Woche vor der Registrierung verwendet werden)
   2. Allergie-Desensibilisierungsinjektionen

   3. Hohe Dosen von systemischen Kortikosteroiden, mit den folgenden Einschränkungen und Ausnahmen:

      • Tagesdosen von 10 mg oder weniger Prednison (oder Äquivalent) pro Tag, parenteral oder oral verabreicht, sind bei Patienten mit normaler Nebennieren- und Hypophysenfunktion erlaubt.
      • Bei Patienten mit Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz sind Steroidersatzdosen erlaubt.
      • Inhalative Steroide (z. B.: Advair®, Flovent®, Azmacort®) sind in niedrigen Dosen erlaubt (weniger als 500 mcg Fluticason pro Tag oder Äquivalent)
      • Topische und nasale Kortikosteroide sind akzeptabel.
   4. Wachstumsfaktoren (z. Procrit®, Aranesp®, Neulasta®)
   5. Interleukine (z. B. Proleukin®)
   6. Alle Prüftherapeutika (die Teilnahme an der klinischen Studie UVA AM004 ist zulässig)
   7. Gezielte Therapien, die spezifisch für mutiertes BRAF oder für MEK sind
   8. Lebendimpfstoff
3. Hat eine bekannte Alkohol- oder Drogenabhängigkeit und nimmt diese Mittel aktiv ein oder hat diese Mittel kürzlich (innerhalb eines Jahres) eingenommen oder hat einen anhaltenden illegalen IV-Drogenkonsum.
4. Ist HIV-positiv oder hat mit einigen Ausnahmen Anzeichen eines aktiven Hepatitis B- oder C-Virus.
5. Erhält derzeit Nitrosoharnstoffe oder hat diese Therapie innerhalb der letzten 6 Wochen erhalten
6. Schwanger ist oder stillt. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Männer und Frauen müssen in der Einwilligungserklärung zustimmen, während und nach der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden gemäß den Kennzeichnungsrichtlinien für jede zugelassene Therapie anzuwenden.
7. Hat nach Meinung des Prüfarztes eine medizinische Kontraindikation oder ein potenzielles Problem bei der Einhaltung der Anforderungen des Protokolls.
8. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
9. Hat eine Herzerkrankung der Klasse III oder IV, wie sie gemäß der New York Heart Association klassifiziert ist.

10. Hatte zuvor Autoimmunerkrankungen, die eine zytotoxische oder immunsuppressive Therapie erforderten, oder Autoimmunerkrankungen mit viszeraler Beteiligung. Teilnehmer mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die diese Therapien erfordert, sind ebenfalls ausgeschlossen.

    Hinweis: Folgendes ist nicht ausschließend:

    • Das Vorhandensein von Labornachweisen für eine Autoimmunerkrankung (z. positiver ANA-Titer) ohne Symptome
    • Klinischer Nachweis von Vitiligo
    • Andere Formen der depigmentierenden Krankheit
    • Leichte Arthritis, die NSAID-Medikamente erfordert
    • Eine Anamnese von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen mit Immuntherapie, wenn die immunvermittelten unerwünschten Ereignisse auf Grad 1 oder niedriger abgeklungen sind.

11. Geschichte eines anderen Krebses

    Hinweis: Die folgenden Diagnosen sind Ausnahmen und zulässig, solange sie erfolgreich behandelt wurden und keine klinischen Anzeichen einer Erkrankung vorliegen:

    • Jeder Krebs, der seit mehr als 5 Jahren erfolgreich behandelt wurde, ohne Anzeichen eines späteren Wiederauftretens oder einer Metastasierung
    • Jeder Krebs ohne Fernmetastasen, der seit mehr als 2 Jahren erfolgreich behandelt wurde, ohne Anzeichen eines Wiederauftretens oder einer Metastasierung
    • Plattenepithelkarzinom der Haut ohne bekannte Metastasierung
    • Basalzellkrebs der Haut ohne bekannte Metastasierung
    • Carcinoma in situ der Brust (DCIS oder LCIS)
    • Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
12. 12) Vorherige Behandlung mit polyICLC innerhalb von 4 Wochen. Wenn ein Patient zuvor mit intratumoralem polyICLC behandelt wurde und eine signifikante (Grad ≥3) Toxizität im Zusammenhang mit der polyICLC-Behandlung auftrat, sollte der behandelte Tumor nicht erneut im Rahmen dieses Protokolls behandelt werden.